論多囊卵巢綜合征患者高雄激素血癥的發(fā)生機制

劉桂英 廖燕飛 馮愛珍

(肇慶市中醫(yī)院，526020)

1 多囊卵巢綜合征(PCOS)患者體內(nèi)雄激素的來源

女性體內(nèi)雄激素包括雄烯二酮、睪酮、脫氫表雄酮、硫酸脫氫表雄酮和雙氫睪酮等，主要由卵巢和腎上腺分泌，且卵巢是血雄激素的主要來源，其所分泌的雄稀二酮(A2)及睪酮(T)占血中雄激素總量的2/3[1]。PCOS患者生育期基礎(chǔ)雄激素的分泌和卵巢雄激素的分泌能力明顯增強。據(jù)統(tǒng)計約50%的PCOS患者伴有不同程度的雄烯二酮和脫氫表雄酮升高，可能由于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶雄激素形成酶活性增加，導(dǎo)致雄激素增加。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮試驗提示：腎上腺脫氫表雄酮硫酸鹽對ACTH呈高反應(yīng)者占50%，可能與PCOS患者腎上腺細胞對ACTH敏感性增加及功能亢進有關(guān)。

2 PCOS高雄激素血癥的發(fā)病因素

PCOS病因的研究顯示，該病表型的異質(zhì)性是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，目前對于遺傳因素作用的研究已經(jīng)提出了很多候選基因，而對于環(huán)境因素如何影響PCOS的病因?qū)W的研究并不多[2]。經(jīng)過多年努力，高雄激素血癥作為PCOS的重要特征已經(jīng)被廣泛認識，PCOS家系及流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果也表明，雄激素水平是PCOS最有效的預(yù)測指標。但到目前為止，沒有單一因素可以解釋PCOS高雄激素的形成原因，可能是基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，也可能存在其他未知因素。概括起來，到目前為止，人們認為其發(fā)病因素主要包括以下幾點。

2.1 遺傳因素 PCOS的家族聚集現(xiàn)象提示了遺傳因素在其發(fā)病機制中起著重要作用，盡管研究人員已對該病作了大量的臨床與基因研究，并開展了PCOS候選基因的篩選，但對其遺傳病因迄今尚未完全明確。有研究表明[3]，功能性高雄激素和PCOS起源基因常呈染色體顯性遺傳，且有多種基因參與了發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，PCOS患者的姐妹約有50%存在高雄激素血癥，主要表現(xiàn)為腎上腺激素和硫酸脫氫表雄酮水平的升高，其中有一半左右因合并慢性無排卵而被診斷為PCOS，另外約一半左右可具有規(guī)則月經(jīng)及正常生育功能。PCOS婦女可能會將過多的雄激素遺傳給胎兒，而胎兒雄激素過多既可能完全源于胎兒，也可能是遺傳了母體高雄激素血癥基因所致[4]。

2.2 環(huán)境因素 宮內(nèi)環(huán)境可以影響胎兒成年后基因的表達及其功能[5]。也就是說，胎兒在子宮內(nèi)暴露于過多的雄激素，在PCOS的發(fā)病機制中扮演著重要的角色。動物研究表明[4]，妊娠婦女宮內(nèi)雄激素過多時，可以導(dǎo)致其子代有類似PCOS的生殖與代謝特點。還有的動物實驗表明出生前即暴露于宮內(nèi)過高雄激素中的雌性恒河猴可表現(xiàn)出類似PCOS的生殖功能異常，包括代謝異常、高LH血癥、高雄激素血癥、持續(xù)性無排卵以及受精卵發(fā)育異常等[6]。此外，如孕期受環(huán)境因素如高脂肪因素的影響，可以引起子宮內(nèi)胎兒生長遲緩，先出現(xiàn)胰島素抵抗，繼發(fā)功能性高雄激素和PCOS。

2.3 生活方式 一些不良生活方式包括高熱量飲食、高脂飲食、體力活動少、吸煙、飲酒等與PCOS有一定關(guān)系[7]。早年飲食環(huán)境如嬰兒期蛋白負荷超載，青少年期貪食，青春期前后肥胖等均有可能導(dǎo)致PCOS，出現(xiàn)高雄激素血癥的系列表現(xiàn)。具體而言，不良生活方式主要是通過促進代謝紊亂和肥胖的發(fā)生發(fā)展，損害生殖健康并增加遠期糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。

2.4 其他因素 如精神緊張、藥物作用以及某些疾病的影響等均可使下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素失去周期性，以致垂體分泌的促卵泡生成激素(FSH)及黃體生成素(LH)比例失調(diào)，出現(xiàn)高LH血癥，繼而導(dǎo)致高雄激素水平，月經(jīng)中期不出現(xiàn)垂體黃體生成素(LH)峰，所以，雖有卵泡發(fā)育但不能成熟，從而導(dǎo)致無排卵。

3 PCOS患者高雄激素血癥的產(chǎn)生機制

概括起來，導(dǎo)致PCOS高雄激素血癥的機制主要有[8]：①卵泡成熟停滯和提前閉鎖。PCOS患者的卵泡往往提前成熟，然后閉鎖，閉鎖卵泡的芳香化酶活性下降，造成睪酮和脫氫睪酮增加。此外，卵泡閉鎖導(dǎo)致顆粒細胞凋亡，并被卵泡膜細胞和成纖維細胞替代，這些細胞繼續(xù)在LH的作用下合成雄激素。②雄激素合成增加。細胞色素P450c17α羥化酶是合成雄激素的關(guān)鍵酶，PCOS患者的細胞色素P450c17α羥化酶功能亢進，從而導(dǎo)致雄激素合成增加。③高LH水平。高水平LH刺激卵巢卵泡內(nèi)膜細胞及間質(zhì)細胞合成大量的睪酮和雄烯二酮。④卵巢類固醇合成阻滯。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的3β-羥類固醇脫氫酶、17-甾酮還原酶和芳香化酶缺失，這些酶的缺失造成卵巢的類固醇合成障礙，卵巢雄激素不能轉(zhuǎn)換為雌激素，雄激素水平則上升。具體而言，雄激素的形成同時還受到下丘腦-垂體-卵巢軸、胰島素以及胰島素生長因子系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、脂聯(lián)素、瘦素、生長激素等多因素的影響和調(diào)控。

3.1 下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能紊亂 有研究顯示[9]，PCOS患者中約57.8%有高雄激素血癥，其LH、E水平明顯高于無高雄激素血癥者，表明PCOS患者血清LH、E與T確實相關(guān)，但具體原因尚不清楚。PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常主要表現(xiàn)為患者下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌脈沖頻率增加，垂體對GnRH敏感性增加，GnRH誘導(dǎo)的GnRH受體增加，使垂體分泌LH的頻率及幅度增加，當(dāng)LH濃度相對高于卵泡刺激素(FSH)時，卵泡更傾向于合成雄激素，高LH可直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，刺激卵巢間質(zhì)細胞和卵泡細胞膜產(chǎn)生過多雄激素[10]。由于雄激素增加，可使卵巢基質(zhì)增生，抑制卵泡的發(fā)育與成熟，致使發(fā)育中的卵泡閉鎖，進而導(dǎo)致卵巢的多囊狀態(tài)；在肝臟，雄激素通過抑制性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的合成，致使游離的雄激素水平增多，使更多的T和A2在外周分別向雙氫睪酮(DHT)和雌酮(E1)轉(zhuǎn)化，增多的DHT可導(dǎo)致女性痤瘡和(或)多毛等高雄激素癥狀；但卵巢中的小卵泡仍能分泌相當(dāng)于早卵泡期水平的雌激素(雌二醇，E2)，加之雄激素在外周組織轉(zhuǎn)化為雌激素(E1)，形成高雌激素血癥(主要為雌酮)。持續(xù)分泌的雌酮和一定量的雌二醇作用于下丘腦及垂體，使FSH水平相對降低，LH/FSH比例增高。LH水平的上升又刺激卵泡膜細胞及基質(zhì)細胞，使卵巢包膜增厚，雄激素分泌進一步增加，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致持續(xù)無排卵。

3.2 胰島素以及胰島素生長因子系統(tǒng)與高雄激素血癥

3.2.1 胰島素抵抗與高雄激素血癥 胰島素抵抗在PCOS婦女中普遍存在，發(fā)生率為50%～80%，主要表現(xiàn)為高胰島素血癥和胰島素受體信號通路異常，它與PCOS的高雄激素血癥和排卵功能障礙密切相關(guān)，主要涉及的組織和器官包括卵巢、腎上腺、脂肪、垂體、肝臟等[11]。有研究表明[12]，高胰島素血癥促進高雄激素血癥的產(chǎn)生。而Jean等于2006年提出假說認為PCOS是卵巢局部雄激素合成途徑對胰島素選擇性和組織特異性的過度敏感綜合征[13]。他們指出無論是體內(nèi)實驗還是體外實驗均證明PCOS患者卵巢局部雄激素的生成過程對胰島素敏感，可增加卵巢局部的雄激素產(chǎn)生，而且證明即使沒有全身性的高胰島素血癥和胰島素抵抗的PCOS患者，其卵巢局部也對胰島素敏感，他們認為這是卵巢局部激素生成途徑內(nèi)在的缺陷，而不是繼發(fā)于慢性LH刺激。此外，還有研究表明PCOS患者的高胰島素可直接作用于卵巢局部雄激素生物合成途徑而增加卵巢局部雄激素水平[14]。

概括起來，目前認為胰島素抵抗加強雄激素合成的可能的機制為：①促進PCOS患者卵巢間質(zhì)細胞合成IGF-1，使雄激素合成增加。②增加腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的敏感性，使腎上腺產(chǎn)生過多的脫氫表雄酮和硫酸脫氫表雄酮。③高胰島素還可作用于肝臟使血性激素結(jié)合球蛋白水平下降，血游離睪酮水平增高，使雄激素利用度增加。④胰島素直接刺激垂體LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜細胞增生，使細胞色素P450c17α酶活性增加，促進雄激素的合成。⑤INS通過INS受體直接作用于卵巢的卵泡膜細胞加速細胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥孕酮及17α-羥孕酮進一步轉(zhuǎn)化為A2及T的過程。

3.2.2 胰島素樣生長因子(IGF)對雄激素的影響 胰島素樣生長因子是一種結(jié)構(gòu)和功能與胰島素相似，具有促進細胞增殖、分化、生長、代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)的生長激素依賴性多肽，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。研究顯示，IGF在調(diào)節(jié)卵巢合成和分泌雄激素中發(fā)揮重要作用；胰島素和IGF-Ⅰ能增加卵泡膜細胞和腎上腺皮質(zhì)細胞雄激素的產(chǎn)生[15]。胰島素生長因子可通過多種途徑影響雄激素的合成，具體包括[16]：①促進GnRH基因的表達，增加基礎(chǔ)的和GnRH刺激的促性腺激素的釋放。②協(xié)同LH通過卵泡膜細胞上的受體刺激雄激素的產(chǎn)生。③通過自分泌和旁分泌途徑促進雄激素產(chǎn)生。④能增強雄激素合成關(guān)鍵酶的表達，導(dǎo)致雄激素的合成增加。⑤通過增加5α-還原酶的活性使雄激素升高，且雄激素水平的升高也可使5α-還原酶活性增強，從而造成雙氫睪酮生成增加。⑥IGF-Ⅰ能加強腎上腺ACTH和血管緊張素Ⅱ的作用，調(diào)節(jié)雄激素的生成。

3.3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)對雄激素生成的影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是機體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓和水鈉平衡的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)。人卵巢組織內(nèi)存在內(nèi)源性RAS調(diào)節(jié)卵巢生物行為，參與卵泡發(fā)育、成熟、排卵、黃體形成和甾體激素的合成與分泌，與PCOS的發(fā)病相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)PCOS患者約40%～70%存在功能性腎上腺雄激素合成亢進，而PCOS者RAS功能亢進，可誘導(dǎo)高LH和高雄激素血癥。如Li等[17]研究表明卵巢RAS與PCOS高雄激素產(chǎn)生有關(guān)；鄭建淮等[18]研究表明，RAS與血管緊張素Ⅱ分別與黃體生成素/卵泡刺激素比值、睪酮、月經(jīng)周期呈現(xiàn)正相關(guān)，提示高活性RAS可能誘導(dǎo)高黃體生成素和高雄激素血癥，使月經(jīng)周期延長，毛發(fā)增多。

3.4 瘦素(leptin，LP)對雄激素生成的影響 瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，主要由成熟脂肪細胞分泌，以及其它組織包括胃、骨骼肌、下丘腦、肺、胎盤、胎兒等。它可通過神經(jīng)生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)卵巢功能，直接作用于卵巢，也可作用于胰島β細胞，抑制INS的分泌。它的主要作用是調(diào)節(jié)機體脂肪和質(zhì)量穩(wěn)態(tài)，還可以作用于下丘腦-垂體-性腺軸，調(diào)解生殖功能，對青春期的啟動、生長發(fā)育和生殖等過程有著重大影響[19]。研究表明，瘦素在PCOS高雄激素血癥的發(fā)病機制中起著直接和間接的作用。LP通過LP受體調(diào)節(jié)側(cè)鏈裂解酶和17α-羥化酶mRNA的表達，調(diào)控LH對雄激素的分泌，抑制顆粒細胞雄烯二酮芳香化，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，且肥胖者較高的LP水平影響GnRH的脈沖釋放，導(dǎo)致垂體分泌LH、FSH失衡，從而導(dǎo)致卵巢激素分泌異常[20-21]。

另一方面，瘦素促進胰島β細胞胰島素分泌，拮抗胰島素的生物學(xué)效應(yīng)，使體內(nèi)游離雄激素增加。Oksanen等[22]研究指出在PCOS婦女中未發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體基因突變的證據(jù)，但支持瘦素受體基因變化的位點對胰島素的調(diào)節(jié)有影響這一觀點，提示瘦素與胰島素間存在一定的關(guān)系。胰島素抵抗是PCOS病理過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它不僅在肥胖患者中表現(xiàn)明顯，也可見于非肥胖人群，且長期發(fā)展會導(dǎo)致高胰島素血癥；屬于肥胖體質(zhì)的婦女其機體存在瘦素抗體，所以血清中的水平會增長。高濃度的瘦素通過抑制顆粒細胞芳香化酶活性來阻止機體雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，造成血清雄性激素增加，進而發(fā)展成PCOS[23]。

3.5 脂聯(lián)素對雄激素的影響 脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的激素蛋白，在人類屬于可溶性防御性膠原家族成員，具有增強胰島素敏感性、抗炎癥、抗粥樣硬化、抗高血糖、抗免疫等多種效應(yīng)。脂聯(lián)素是胰島素抵抗的保護性因子，正常濃度的脂聯(lián)素可抑制糖異生，維持血糖正常而不伴胰島素水平升高。此外，脂聯(lián)素還可能是PCOS患者調(diào)節(jié)胰島素敏感性的重要細胞因子之一。Xita等[24]研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因與脂聯(lián)素生成及PCOS患者的IR指數(shù)有關(guān)。肥胖患者血漿中脂聯(lián)素濃度低于正常人群，而非肥胖PCOS者脂聯(lián)素也降低，IR越重脂聯(lián)素越低，且隨著睪酮的升高脂聯(lián)素也呈下降趨勢[25]。綜上所述，PCOS者脂聯(lián)素水平下降參與IR和高胰島素血癥的形成和發(fā)展，而IR與高雄激素血癥之間關(guān)系密切，因此可以推斷出脂聯(lián)素可以通過影響胰島素導(dǎo)致高雄激素血癥。

3.6 生長激素(GH)對雄激素的影響 生長激素是由垂體的生長激素細胞分泌，受下丘腦的生長激素釋放激素(GHRH)、生長抑素的調(diào)控及外周生長介質(zhì)IGF-Ⅰ等的反饋調(diào)節(jié)，還受肥胖、飲食及睡眠等因素的影響。人卵巢中有GH受體，GH對LH誘導(dǎo)的卵泡內(nèi)膜雄激素合成以及FSH誘導(dǎo)的顆粒細胞芳香化酶合成均有促進作用。PCOS患者，尤其是肥胖者，不僅基礎(chǔ)GH水平偏低，經(jīng)左旋多巴興奮后，GH上升的幅度也較低，因睪酮可直接刺激生長激素抑制激素的釋放，且高雄激素血癥者可表現(xiàn)為GH分泌的減少；非肥胖的青春期PCOS患者GH分泌增高，且以較為規(guī)律的模式進行，可見GH與雄激素及肥胖均有關(guān)。

綜上所述，PCOS高雄激素血癥的形成原因眾多，機制復(fù)雜。而目前各研究結(jié)果并不完全一致，各因素之間的關(guān)系也不完全清晰，究竟何為PCOS高雄激素血癥的首要原因，何為其繼發(fā)改變，還有待進一步探討。明確其發(fā)病機制對PCOS的早期診斷及其并發(fā)癥的防治有著極其重要的意義，期待該領(lǐng)域還有更多深入的研究進展，從而能夠為本病的臨床分型與合理治療提供依據(jù)。

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