IgA腎病的發(fā)病機(jī)制及牛津分型研究進(jìn)展

劉揚(yáng)(綜述) 孫影(審校)

(河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，063000)

IgA腎病[1]993-994是一種常見的原發(fā)性腎小球疾病，主要表現(xiàn)為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見原發(fā)性腎小球疾病之一。其定義為自體腎活檢組織免疫熒光或免疫過氧化物酶染色顯示以IgA和補(bǔ)體C3或IgA沉積為主的腎小球疾病(不要求所有腎小球均有IgA沉積)，其病理改變以腎小球系膜區(qū)IgA和補(bǔ)體C3沉積、同時(shí)伴有系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)擴(kuò)張為主[2]，同時(shí)除外自身免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病等繼發(fā)性IgA沉積。IgA腎病自報(bào)道以來，病理學(xué)家提出了多種分類標(biāo)準(zhǔn)，如：Lee分級、Hass分級等，但始終未能形成一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，無法有效地指導(dǎo)臨床、判斷預(yù)后。2009年國際IgA腎病協(xié)作組和腎臟病理學(xué)會提出了新的分類標(biāo)準(zhǔn)，即IgA腎病牛津分類[3-4]，它從系膜細(xì)胞評分(M)、毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增生(E)、節(jié)段腎小球硬化或粘連(S)、小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)等4個(gè)方面進(jìn)行分類。

據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，影響IgA腎病預(yù)后的不良因素有：嚴(yán)重的腎小球病理改變、持續(xù)大量蛋白尿、持續(xù)性鏡下血尿、腎功能受損及高血壓。近年來關(guān)于蛋白尿與IgA腎病牛津分型病理特點(diǎn)與臨床預(yù)后關(guān)系的文章[6]相對較多，而血尿研究相對較少，因既往大多數(shù)腎內(nèi)科醫(yī)師認(rèn)為，單純性血尿病理改變輕，預(yù)后良好[7]，一般不需要行腎臟穿刺術(shù)及治療，但最近的研究[8]報(bào)告了諸多不良后果，提出單純性血尿?yàn)橹鞯腎gA腎病患者如果不接受積極正規(guī)治療，會發(fā)展至蛋白尿以及高血壓和腎功能的惡化[9]；另有報(bào)道，在長達(dá)17年的隨訪中，孤立性鏡下血尿患者，終末期腎臟病的危險(xiǎn)因素增加了3～4倍[10]，尤其是重度持續(xù)性血尿可能是IgA腎病預(yù)后的不良因素[11]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，表現(xiàn)為孤立性血尿和(或)輕度蛋白尿者占原發(fā)性IgA腎病的32%～36%[12-13]。故本研究通過篩選將患者分為3組：即單純血尿組、反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿組和鏡下血尿合并輕度蛋白尿組(24 h尿蛋白定量＜0.5 g)，通過牛津分型分析其病理特點(diǎn)及與臨床的關(guān)系，以判斷臨床預(yù)后及建議及早行腎活檢的必要性。現(xiàn)首先將IgA腎病的發(fā)病機(jī)制及牛津分型的基本情況作一簡介。

1 IgA腎病的發(fā)病特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

1.1 IgA腎病的研究背景及流行病學(xué)特點(diǎn) 到目前為止已有大量的研究證實(shí)，IgA腎病在歐美國家發(fā)病率約為10%，在中國、日本等東南亞地區(qū)和澳大利亞其構(gòu)成比最高，約為30%～40%[14]。IgA腎病在整個(gè)人群中的確切發(fā)病率不詳，據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐洲國家的發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球腎炎的20%～30%，北美國家發(fā)病率相對較低，僅占10%，在亞洲地區(qū)發(fā)病率最高，幾乎占腎活檢病例的50%，這種差別可能與遺傳變異及環(huán)境因素有關(guān)[15]。在我國，IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球疾病，占腎活檢患者的30%～40%[16]，占原發(fā)腎小球疾病的40%～47.2%，其發(fā)病可發(fā)生在任何年齡，雖無年齡性發(fā)布特點(diǎn)，但16～35歲患者占總發(fā)病總數(shù)的80%，10歲以下的嬰幼兒少見，性別比例各國報(bào)道不同，男性多于女性，男女發(fā)病之比為2∶1～6∶1[1]994-995。其臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為血尿，幾乎所有患者均表現(xiàn)有血尿，IgA腎病是腎小球源性血尿最常見的病因。結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)IgA腎病臨床類型文獻(xiàn)[17-19]，將IgA腎病分為以下7型：①孤立性鏡下血尿型，僅表現(xiàn)為鏡下血尿，無蛋白尿，腎功能正常，無高血壓。②尿檢異常型，鏡下血尿和/或肉眼血尿單次發(fā)作伴蛋白尿，尿蛋白＜2.0 g/24 h，血肌酐＜1.5 mg/dL(133μmol/L)，血壓正常。③反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型，肉眼血尿反復(fù)發(fā)作，次數(shù)≥2次，肉眼血尿發(fā)作期間可有持續(xù)尿檢異常，但尿蛋白≤2.0 g/24 h，腎功能正常。④腎功能快速進(jìn)展型(新月體型或血管炎型)，起病時(shí)癥狀較明顯，肉眼血尿持續(xù)時(shí)間較長，或鏡下血尿較重(＞50萬/mL)，可合并高血壓，血肌酐短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行性升高。⑤大量蛋白尿型，尿蛋白＞2.0 g/24 h，血壓正常或輕度升高，腎功能可異常，伴或不伴低白蛋白血癥，包含腎病綜合征(尿蛋白＞3.5 g/24 h、血清白蛋白＜30 g)。⑥高血壓型，發(fā)病初期即有血壓升高，血壓持續(xù)升高＞140/90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿，尿蛋白＜2 g/24 h，血肌酐正?；蛏?，但＜5 mg/dL(442μmol/L)。⑦終末期腎衰型，血肌酐＞5 mg/dL(442μmol/L)，雙腎體積縮小，皮質(zhì)變薄，回聲增強(qiáng)。其中反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿型發(fā)生率約為20%～80%。盡管每種表現(xiàn)類型都有腎小球IgA沉積表現(xiàn)，但其發(fā)病機(jī)制是否相同并不確定。

1.2 IgA腎病發(fā)病機(jī)制研究 IgA腎病是以腎小球系膜區(qū)IgA沉積為特征的腎小球腎炎，有學(xué)者將其歸為系統(tǒng)性疾病的范疇，但大多數(shù)學(xué)者將IgA腎病分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性IgA腎病是當(dāng)今世界上最常見的腎小球疾病，影響到1%以上的普通人群[20]。因而闡明IgA腎病發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展因素成為目前研究的熱點(diǎn)，如果就此制定出成功的特異性干預(yù)治療方案，將對人類的健康產(chǎn)生積極作用。盡管IgA腎病確切的病因和發(fā)病機(jī)制仍不太清楚，但至今為止研究的兩大切入點(diǎn)為免疫機(jī)制和遺傳因素，兩者互相關(guān)聯(lián)。

1.2.1 免疫機(jī)制 血清中IgA結(jié)構(gòu)的異常：循環(huán)血IgA是系膜沉積IgA的來源，具有系膜沉積傾向的總血IgA的片段較小，其具有的引起腎小球腎炎的能力也很小，血清IgA水平升高并不一定導(dǎo)致IgA腎病。因此，推測循環(huán)IgA可能具有某些特征，使其容易沉積于系膜區(qū)，而系膜細(xì)胞對沉積IgA的反應(yīng)對IgA腎病的進(jìn)展則十分重要，如果沒有合適的發(fā)展為IgA腎病的遺傳背景，IgA沉積可能是一種良性過程，沒有或幾乎沒有引起腎小球腎炎的風(fēng)險(xiǎn)。但是，如有合適的遺傳背景，血IgA反應(yīng)將使IgA易于在系膜沉積且系膜反應(yīng)將產(chǎn)生一種促炎癥表型，在臨床上引起不同程度的顯性IgA腎病。

血清IgA分為IgA1和IgA2兩個(gè)亞型，其中沉積在系膜區(qū)的IgA以多聚體IgA1為主，而單體IgA1和IgA2大多正常，致病性IgA1的來源尚未定論，過去認(rèn)為沉積在腎小球系膜區(qū)IgA分主要是由黏膜分泌，現(xiàn)在則認(rèn)為升高的IgA主要來源于與黏膜免疫相關(guān)的分泌型骨髓成熟淋巴細(xì)胞，而黏膜漿細(xì)胞主要分泌IgA2[21-22]。目前認(rèn)為，IgA腎病發(fā)病的免疫機(jī)制主要從以下幾個(gè)方面考慮：IgA結(jié)構(gòu)異常、致病性IgA分泌升高、系膜病變與活化、補(bǔ)體激活等。

關(guān)于IgA分子結(jié)構(gòu)的異常，目前的研究重點(diǎn)集中在鉸鏈區(qū)糖基化異常和IgA的清除減少，IgA1分子的糖基化異常在IgA腎病發(fā)病機(jī)制研究最多[23-24]。最新研究發(fā)現(xiàn)，IgA1的異常糖基化可作為IgA腎病診斷的生物標(biāo)志物，并且IgA1糖基化途徑的描述也可作為基因相關(guān)研究的新指標(biāo)[25-26]。正常的mIgA1分子有2條重鏈和兩條輕鏈，在重鏈的CH1區(qū)和CH2區(qū)之間有一個(gè)由18個(gè)氨基酸組成的鉸鏈區(qū)，該鉸鏈區(qū)是一段富含脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的肽鏈，它具有高度糖基化，每個(gè)IgA1鉸鏈區(qū)都存在6個(gè)潛在的O-糖基化位點(diǎn)[27-28]，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，血清中IgA增多和IgA1鉸鏈區(qū)O-連接異常糖基化導(dǎo)致末端半乳糖缺失可能是IgA腎病發(fā)病的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。另一方面即為異常糖基化IgA1分子清除障礙，研究證實(shí)IgA分子主要由肝細(xì)胞清除，因在正常肝細(xì)胞表面存在去唾液酸糖蛋白受體，在正常血清中可與IgA1分子鉸鏈區(qū)O型寡糖側(cè)鏈的半乳糖殘基結(jié)合，如IgA分子半乳糖和唾液酸缺失，就會影響IgA1與受體結(jié)合，從而引起肝細(xì)胞清除IgA1分子減少[29-30]，繼而引起血清IgA水平增加。

因循環(huán)中異常的IgA1多以免疫復(fù)合物形式存在，體積較大，很難通過狄氏間隙與干細(xì)胞表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體結(jié)合，而腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞“窗”孔徑較大，大分子免疫復(fù)合物能順利通過。異常糖基化的IgA1分子通過凝集素樣作用與纖維結(jié)合蛋白、系膜基質(zhì)等細(xì)胞外基質(zhì)的Ⅳ型膠原蛋白結(jié)合，形成非免疫復(fù)合物，這些非免疫復(fù)合物的形成可能會促進(jìn)IgA循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，可能是IgA腎病中IgA1水平增高的原因[31]。

人們早就發(fā)現(xiàn)IgA腎病時(shí)常合并有補(bǔ)體成分(主要是C3)的沉積。經(jīng)典途徑中的補(bǔ)體蛋白(如C1q)僅見于極少數(shù)病例有表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)可提示補(bǔ)體激活的替代和(或)甘露糖結(jié)合凝集素途徑。Roos等[32]的研究表明，甘露糖結(jié)合凝集素沉積的腎小球與多聚體IgA1分子發(fā)生反應(yīng)后往往有系膜增生，毛細(xì)血管外增殖，腎小球硬化及間質(zhì)浸潤，患者有明顯的蛋白尿，證實(shí)了IgA1的致病作用。

1.2.2 遺傳機(jī)制 IgA腎病的發(fā)病有一定的年齡、性別、種族和地區(qū)差異：青少年多見，男性多于女性，黃種人多于白種人多于黑種人，亞洲多于歐洲多于北美；部分患者具有家族聚集現(xiàn)象，這些患者的非患病家屬成員的血IgA水平升高，對這些家屬的外周B淋巴細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，其產(chǎn)生的IgA增多，且在這些個(gè)體暴露于系膜IgA沉積卻未導(dǎo)致IgA腎病。然而，人群研究并未找到與之相關(guān)任何單一的遺傳標(biāo)記，表明IgA腎病并不是經(jīng)典單一基因孟德爾遺傳的疾病，而是一種由主要組織相容性(抗原)復(fù)合物(MHC)及非MHC敏感等位基因參與的復(fù)雜多基因疾病[33]。

自1972年Tolkoff-Rubin等首次報(bào)道一對孿生同胞中家族性聚集性IgA腎病之后，遺傳因素是否參與IgA腎病的發(fā)病開始受到廣泛關(guān)注，目前許多研究支持其與遺傳因素有關(guān)[34]。2000年Gharavi等采用全基因組掃描連鎖分析24個(gè)意大利和6個(gè)美國家族性IgA腎病家系共163個(gè)成員，其中94個(gè)成員患病，60個(gè)成員進(jìn)行了腎活檢證實(shí)是IgA腎病，研究最終發(fā)現(xiàn)IgA腎病易感基因與6號染色體6q22-23上的D6S1702與D65262區(qū)域(6.s5cM)緊密連鎖，最大LOD值為5.6(D6S1040)，然而連鎖至該位點(diǎn)(IgA1)只能說明IgA腎病伴有不完全外顯及位點(diǎn)異質(zhì)性的顯性遺傳方式。但在連鎖區(qū)域并沒有明顯的候選基因存在，也沒有在這些家系中找到與已知參與IgA腎病發(fā)病的候選基因的連鎖關(guān)系，因此還需更進(jìn)一步明確在IgA1位點(diǎn)中參與IgA腎病致病的基因[35]。我國的研究表明，Megsin基因中2093C和2180T座位上的等位基因共傳遞增加，容易從父母傳遞給患者，證明了Megsin基因的遺傳變異可能與我國人群IgA腎病的發(fā)生有關(guān)[36]。子宮珠蛋白(Uteroglobin)是一種多功能的蛋白質(zhì)，子宮珠蛋白G38AA基因型的IgA腎病患者和G38AG/GG基因型患者比較，有較高的腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)度[37]。解放軍總醫(yī)院分析了ACE基因多態(tài)性與IgA腎病患者臨床、病理的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IgA腎病伴高血壓和/或大量蛋白尿和/或嚴(yán)重腎小球硬化的患者DD基因型的頻率多于ID和II基因型，提示ACE基因287對堿基對的DNA片段的缺失(deletion，D)可能是IgA腎病進(jìn)展或惡化的危險(xiǎn)因素[38]。

近20年來各研究者研究的部分散發(fā)性IgA腎病家系的研究中，均證明IgA腎病是一個(gè)多基因、多因素復(fù)雜性狀疾病[39]。故在IgA腎病的易感性與疾病進(jìn)展過程的各個(gè)環(huán)節(jié)中，遺傳因素也都起著重要作用[1]996-997[40]。

2 IgA腎病牛津分型研究進(jìn)展及分級標(biāo)準(zhǔn)

2.1 牛津分型的研究進(jìn)展及其優(yōu)缺點(diǎn) 在過去的近二三十年里，病理學(xué)家提出了一些IgA腎病的病理分級標(biāo)準(zhǔn)，有些是半定量的分級方法[41-42]，有些是單一的分級評價(jià)系統(tǒng)[43-44]，這些分級標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)專家意見提出來的，都有一定的優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)又存在各自的局限性，故一直沒有被全世界廣泛接受和推廣。為改變上述現(xiàn)狀，2009年，IgA腎病國際協(xié)作組織與腎臟病理協(xié)會制定了一個(gè)統(tǒng)一的具有良好重復(fù)性和預(yù)測預(yù)后作用的新型IgA腎病病理分型，即牛津分型(the oxford classification of IgA nephropathy)，目前在全世界多個(gè)國家進(jìn)行驗(yàn)證，已有部分結(jié)果[45-50]在雜志上發(fā)表，國內(nèi)也有學(xué)者進(jìn)行了翻譯和介紹[51]。

在制定牛津分型的過程中，全球共10個(gè)國家的腎科醫(yī)師和病理醫(yī)生參與，平均隨訪時(shí)間超過5年，共265例原發(fā)性IgA腎病患者(其中59例為兒童)，每個(gè)腎病理標(biāo)本腎小球數(shù)必須不少于8個(gè)，中位數(shù)為18個(gè)。工作組通過回顧性分析，確定了可用于預(yù)測IgA腎病預(yù)后的6個(gè)病理學(xué)變量，即系膜細(xì)胞增生(M)、腎小球硬化(S)、毛細(xì)血管內(nèi)增生(E)、毛細(xì)血管外增生(C)、間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮(T)、動(dòng)脈硬化(A)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后未發(fā)現(xiàn)C和A對腎臟預(yù)后有不良影響，因此最后確定組成牛津分型的為M、E、S、T 4個(gè)病理指標(biāo)。

牛津分型的優(yōu)點(diǎn)在于它的可重復(fù)性，在既往的研究中一直被腎病科醫(yī)生所忽略，因此，牛津分型最大的貢獻(xiàn)可能不在于找到了可能能預(yù)測IgA腎病腎臟預(yù)后的幾個(gè)病理指標(biāo)，而在于提出了病理指標(biāo)的可重復(fù)性概念，并首先做出了初步的研究。這種可重復(fù)性研究為將來制定國際通用的IgA腎病病理分級奠定了基礎(chǔ)，有必要開展廣泛的驗(yàn)證性研究(包括回顧性和前瞻性研究)厘定牛津分型中的4個(gè)病理指標(biāo)對腎臟長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。

牛津分型的局限性在于入選患者的選擇及種族、地域的差異，入選病例除去了極輕及極重的兩類患者，另一方面亞洲入選人群僅占不到1/5，但是從IgA腎病發(fā)病率來看，亞洲所占比例最大，因此，能否將這一病理分型廣泛應(yīng)用于亞洲國家所有IgA腎病患者，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。牛津分型的的研究均是回顧性研究，目前尚沒有根據(jù)牛津分型設(shè)計(jì)或選定不同的治療方案的前瞻性研究。

2.2 牛津分型的標(biāo)準(zhǔn) IgA腎病是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，其特征為以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，故診斷IgA腎病的金標(biāo)準(zhǔn)為腎臟病理學(xué)檢查，同時(shí)也是判明預(yù)后及指導(dǎo)臨床治療的重要依據(jù)。

腎活檢組織病理標(biāo)本經(jīng)常規(guī)處理后分別送免疫熒光、光鏡及電鏡檢查，但是，迄今為止IgA腎病病理尚未有一個(gè)被廣泛接受的分型標(biāo)準(zhǔn)，自1982年WHO制定的腎損害分級[52]及Lee氏分級[54]，到1997年的Hass分級[53]，雖每種方法都各有所長，但也有各自的局限性。因此，自2004年開始，國際IgA腎病協(xié)作組在全球范圍啟動(dòng)了一個(gè)多中心合作研究，歷時(shí)5年時(shí)間，牛津病理分型于2009年問世，自牛津分型公布以來，引起世界范圍內(nèi)的高度關(guān)注，相關(guān)驗(yàn)證性研究在許多國家和地區(qū)相繼展開，目前國內(nèi)已有近20篇相關(guān)論文發(fā)表，均指出牛津分型具有較高的病理重復(fù)性，對臨床預(yù)后判斷的意義重大。

綜上所述，我們可以看出，近年來對IgA腎病發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在免疫機(jī)制及遺傳因素兩個(gè)方面，免疫機(jī)制主要表現(xiàn)在血清中IgA結(jié)構(gòu)異常，研究重點(diǎn)在于鉸鏈區(qū)IgA1糖基化異常及IgA清除減少；IgA腎病牛津分型是最新病理分型方法，它建立在可靠的證據(jù)之上，具有高度的可重復(fù)性，缺點(diǎn)在于它是一項(xiàng)回顧性研究分析，且對患者的選擇具有一定的局限性?？傊?，IgA腎病是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，對IgA腎病發(fā)病機(jī)制及病理分型的研究能更好的服務(wù)臨床，為更好的指導(dǎo)臨床治療、評估預(yù)后提供依據(jù)。

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