半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與心血管疾病關(guān)系的研究進展

段瑞峰 肖智 魏玉統(tǒng) 劉斌

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C與心血管疾病關(guān)系的研究進展

段瑞峰 肖智 魏玉統(tǒng) 劉斌

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C； 心血管疾病

半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（Cystatin C，Cys C）是人類半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，是半胱氨酸蛋白酶最主要的一種抑制劑。Cys C是一種相對分子質(zhì)量小的蛋白質(zhì)（13.4 kDa），經(jīng)腎小球自由濾過，并被近端腎小管重吸收繼而發(fā)生分解代謝，但無分泌，僅從尿中排泄一小部分。它被認為是比肌酐更加可靠的腎功標志物[1]。近年來，Cys C與心血管疾病的關(guān)系備受關(guān)注，很多研究表明它可以作為多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后的獨立預測因子，可能為心血管疾病的診治提供嶄新的思路。本文就二者之間的聯(lián)系及其可能的機制展開討論。

1 Cys C在預測心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用

1.1 Cys C與動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切 Yamashita等[2]在研究健康者血清Cys C和動脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)時，將心踝指數(shù)（cardioankle vascular index，CAVI）和頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）作為動脈粥樣硬化早期的標志。在一元線性回歸分析中，Cys C在所有受試者中與CAVI明顯相關(guān)（男性：r=0.240，P＜0.01；女性：r=0.247，P＜0.01；總：r=0.256，P＜0.01），而Cys C在男性中與CIMT明顯相關(guān)（r=0.228，P＜0.01）。但在多元線性回歸分析中，Cys C只在女性中與CAVI明顯相關(guān)（r=0.117，P=0.049），在男性中卻無明顯相關(guān)。這可能因為受試男性吸煙率為23.2%，遠大于女性的3.0%，而有報道稱Cys C的水平與吸煙相關(guān)[3]。CAVI可以在動脈粥樣硬化形成之前發(fā)現(xiàn)動脈僵硬，其升高提示動脈粥樣硬化持續(xù)進行中[4]，因此Cys C的升高可預測動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。Yamashita等[2]也發(fā)現(xiàn)Cys C與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈明顯負相關(guān)。眾所周知，低HDL-C是動脈粥樣硬化的危險因素。

Doganer等[5]的研究納入了88位癥狀穩(wěn)定的患者，行冠脈造影以明確是否有冠心病。結(jié)果28人證實無冠心病，60人有冠心病，其中30人病情較重。重病情組患者血清Cys C水平比輕病情組和無冠心病組明顯降低［分別為（656.60±346.35）ng/ml、（1016.38±396.54）ng/ml和（1334.86±393.45）ng/ml，P＜0.01］。將患者分為無血管病變組、單血管病變組、雙血管病變組、三血管病變組和四血管病變組，血清 Cys C 水平分別為（1334.86±393.45）ng/ml、（801.67 ±418.70）ng/ml、（993.90 ±457.34）ng/ml、（744.09±354.53）ng/ml和 （682.30±294.43）ng/ml，P＜0.01。此研究顯示，病情穩(wěn)定的冠心病患者Cys C水平與冠心病病情呈負相關(guān)。

動脈粥樣硬化的機制涉及動脈壁細胞外基質(zhì)大量蛋白水解，動脈粥樣硬化損害處存在組織蛋白酶S、K、B、H和L的過度表達和其抑制劑Cys C水平的降低[6-8]。

綜上我們可以認為，Yamashita等[2]的試驗表明，在冠狀動脈粥樣硬化早期，血清中Cys C升高可能是一種代償性表現(xiàn)。當Cys C出現(xiàn)失代償時，冠狀動脈粥樣硬化就會就一步發(fā)展，并表現(xiàn)為癥狀穩(wěn)定的冠心病，Cys C水平越低，血管病變越重。這與Doganer等[5]的研究結(jié)果相符。有研究認為，炎癥與Cys C之間存在聯(lián)系，這也可解釋Cys C與動脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)[9]。但也有人認為，炎癥不涉及Cys C與動脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)[10]。有研究認為，Cys C水平與阻塞性動脈硬化疾病呈正相關(guān)，而與擴張性血管疾病呈負相關(guān)，即冠心病合并冠脈擴張者比單獨存在冠心病者的Cys C水平要低[11,12]。

Gu等[13]在用血管內(nèi)超聲研究輕中度冠狀動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)時發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定型心絞痛組比穩(wěn)定型心絞痛組Cys C水平要高［（0.95±0.23）mg/L比（0.84±0.22）mg/L，P=0.009］，不穩(wěn)定型心絞痛組Cys C 水平與斑塊面積（r=0.467，P＜0.001）和斑塊負荷（r=0.395，P=0.003）呈正相關(guān)。而在穩(wěn)定型心絞痛組確無明顯關(guān)聯(lián)。如果這一結(jié)論成立，那么Cys C對于不穩(wěn)定型心絞痛患者的冠脈病變程度具有預測作用。

Tasal等[14]發(fā)現(xiàn)，血清Cys C可能是冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）現(xiàn)象的一種標志物。該研究納入了210名行冠脈造影的患者，根據(jù)造影結(jié)果分為CSF組、對照組和冠心病組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSF組Cys C水平明顯比其他兩組低［分別為（820.4±104.2）ng/ml，（912.5±135.6）ng/ml和（1343.4±236.6）ng/ml，P＜0.01］，并且 Cys C 還與存在 CSF的血管數(shù)目和校正的TIMI幀數(shù)相關(guān)（r=1.92，P＜0.01，r=2.61，P＜0.01）。這表明較高的 Cys C 可能預示冠脈血流流速較慢。此研究中Cys C與CSF呈負相關(guān)，而血管擴張與血清Cys C水平可能也呈負相關(guān)[11,12]，CSF可能為冠脈擴張的早期表現(xiàn)[15]。那么CSF與冠脈擴張之間的過渡和聯(lián)系是否與Cys C有關(guān)有待于相關(guān)研究證實。

1.2 Cys C可能是高血壓發(fā)生的獨立預測因子Otsuka等[16]在研究高血壓與Cys C關(guān)聯(lián)時，測定了904位無高血壓的日本中年男性血清Cys C水平，并根據(jù)Cys C由低到高將人群分5組。隨訪4年后，第3組累計高血壓發(fā)生率最低，第5組最高。經(jīng)多變量校正分析后，第5組與第3組相比發(fā)生高血壓的風險明顯增大（HR：2.60，95%CI：1.41～4.77，P=0.002），而且第5組比其他四組總?cè)巳喊l(fā)生高血壓的風險也增大（HR:1.89，95%CI：1.26～2.84，P=0.002）。有趣的是高血壓發(fā)生率最低的是第3組，而不是Cys C水平最低的第1組，可能是因為較低水平的Cys C意味著腎小球膜的超過濾，這可能是腎功能降低的先兆[17]，出現(xiàn)高血壓的可能也隨之增大。Cys C與高血壓發(fā)生風險之間呈現(xiàn)的這種U形關(guān)聯(lián)值得進一步研究。

1.3 Cys C與房顫的關(guān)聯(lián) 有研究顯示Cys C與房顫之間存在關(guān)聯(lián)。該研究測定4663位老年參與者的血清Cys C水平，然后根據(jù)Cys C水平由低到高將他們分為4組，其中342人開始就存在房顫，在7.4年隨訪中有579人發(fā)生房顫。未經(jīng)校正分析時，Cys C與房顫是否存在密切相關(guān)。與第1組相比其他三組存在房顫的危險比分別是：2組HR：1.19，95%CI 0.80 ～1.76；3 組 HR：2.00，95%CI 1.38～2.88；4 組 HR：2.87，95%CI 2.03～4.07。經(jīng)多變量校正后這種關(guān)聯(lián)依然很明顯。未經(jīng)校正時，隨Cys C增高，隨訪期間房顫發(fā)生的風險也增高：2組HR：1.37，95%CI 1.07～1.75；3 組 HR：1.43，95%CI 1.11～1.84；4 組 HR：1.88,95%CI 1.47～2.41。但經(jīng)過校正后Cys C水平與隨訪期間房顫的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。這表明Cys C與房顫的存在相關(guān)，但卻無法獨立預測房顫的發(fā)生[18]。

2 Cys C可作為心血管疾病預后的預測因子

2.1 Cys C可預測冠心病預后 Woitas等[19]的研究包括2346位冠心病患者和652名健康人，并將這2998人根據(jù)血清Cys C水平分為4組，經(jīng)過平均9.9年隨訪，共有898人（30%）死亡，其中554人（18.5%）由于心血管疾病死亡，326人（10.9%）由于其他原因。經(jīng)過多變量校正分析后發(fā)現(xiàn)，Cys C最高組比最低組出現(xiàn)心血管病因死亡（HR：2.05，95%CI 1.48～2.84）和其他病因死亡（HR：1.93，95%CI 1.50～2.48）的風險都高?？梢钥闯鯟ys C水平與長期隨訪期內(nèi)的心血管病因和其他病因死亡率密切相關(guān)。

無ST段抬高急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）與Cys C之間的關(guān)系已經(jīng)較確切。Jernberg等[20]已經(jīng)證實，血清Cys C水平高的無ST段抬高ACS患者死亡風險明顯增高。2007年歐洲心臟病協(xié)會也推薦應用Cys C對非ST段抬高ACS患者的長期死亡風險進行預測。

Akgul等[21]的研究包括475位行急診冠脈介入治療的ST段抬高心梗（STEMI）患者，根據(jù)Cys C水平將他們分為2組，第1組Cys C＜1.12 mg/L，第2組Cys C＞1.12 mg/L。結(jié)果第2組比第1組的在院和出院后1個月的死亡率都高（9.4%比1.6%，P＜0.001，14.5%比 2.2%，P＜0.001）。Cox模型多因素分析顯示，高水平的Cys C（＞1.12 mg/L）是1個月內(nèi)死亡強有力的預測指標（OR：5.3，95%CI 1.25～22.38，P=0.02）。

Zhao等[22]在研究支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）時，在術(shù)后（11.2±3.2）個月時，對 145 位行支架置入術(shù)的患者（163枚支架）行冠脈造影檢查。結(jié)果顯示，出現(xiàn)ISR的患者比無ISR的患者術(shù)前Cys C 水平高［（1.68±0.85）比（0.94±0.24）mg/L，P＜0.01］。Cox回歸模型顯示，Cys C升高是ISR的獨立預測指標 （OR：80.46，95%CI 11.10～2977.60，P＜0.01）。

一項來自HORIZONS-AMI的亞研究組選取了464位急性STEMI患者，測定其血清Cys C水平，并行紫杉醇洗脫支架置入術(shù)。這些患者在住院前、住院期間和手術(shù)期間接受過不同的抗凝、抗血小板治療。17位患者住院期間出現(xiàn)了較大的出血事件，經(jīng)過出血相關(guān)風險校正后發(fā)現(xiàn)，Cys C≥2.04 mg/L時，在院出血風險比值比為3.13（95%CI 1.02～9.64，P=0.046）?？梢钥闯?，在這些患者中，Cys C 與在院出血事件明顯關(guān)聯(lián)。但Cys C是否可以作為所有行支架置入術(shù)患者術(shù)后出血風險的預測指標，還有待于更多研究給出答案[23]。

2.2 Cys C預測心衰患者預后 Gao等[24]的研究包括138位收縮性心衰患者，測定其血清Cys C水平后對其進行2年的隨訪，其中有21位出現(xiàn)了負性事件（心源性死亡、心臟移植、因心衰再次入院等），這些患者比其他117位患者的Cys C水平要高 ［（1.63±0.81）mg/L 比 （0.91±0.27）mg/L，P ＜0.01］。Cox回歸模型也顯示，Cys C是收縮性心力衰竭患者負性事件出現(xiàn)的獨立預測因子。也有其他研究證實Cys C在心衰預后中有同樣價值[25]。

Moran等[26]的研究包括4453位無心衰的患者，并根據(jù)所測定的Cys C水平由低到高分為4組。經(jīng)過8年隨訪，167人發(fā)生舒張性心衰（DHF），206人出現(xiàn)收縮性心衰（SHF）。經(jīng)過多變量校正分析發(fā)現(xiàn)，Cys C水平與SHF發(fā)生相關(guān)。與第1組相比，其他三組發(fā)生SHF的風險比依次為［1.99（95%CI 1.14～3.48）、2.32（1.32～4.07）、3.17（1.82～5.50），P＜0.01］。四組發(fā)生DHF的風險比依次為［1.0（對照）、1.09 （0.62～1.89）、1.08 （0.61～1.93）、1.83 （1.07～3.11）］。此研究結(jié)論是Cys C與SHF發(fā)生風險呈線性相關(guān)，而只有在Cys C水平最高組，增高的Cys C才對DHF的發(fā)生有預測價值。Cys C對DHF預后的預測作用有待于進一步研究。

三腔起搏器（cardiac resynchronization therapy，CRT）在重度心衰治療中的應用逐漸增多，Cys C與接受CRT治療患者的預后有何關(guān)聯(lián)?有研究顯示，術(shù)前Cys C水平可為接受CRT治療的患者提供危險分層。Kaplan-meier生存曲線表明，Cys C升高與較高的死亡率和心血管事件密切相關(guān)，經(jīng)相關(guān)因素校正后，可以獨立預測CRT安裝者的預后[27]。

3 結(jié)論與展望

Cys C在心血管領(lǐng)域某些具體方面的研究仍存在不同結(jié)果，作用機制仍無法確定，有待于更多的研究進一步明確。但它在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展及預后中所扮演的角色逐漸被發(fā)現(xiàn)，隨著其在心血管領(lǐng)域具體作用機制的不斷明確、與相關(guān)疾病關(guān)系的進一步明確，Cys C將為心血管疾病的診斷及治療提供更多新思路、新方法。

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Progress in research on the relationship between cystatin C and cardiovascular diseases

Cystatin C； Cardiovascular diseases

130000 長春市，吉林大學第二醫(yī)院心內(nèi)科（段瑞峰、劉斌），腎內(nèi)科（肖智），消化科（魏玉統(tǒng)）

劉斌，E-mail：liubin3333@vip.sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．06．024

R54

A

1672-5301（2014）06-0559－05

2014-02-17）