中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷的研究概況*

朱 云 成佳黛 王立福 楊慧銀 王仲霞 周 坤 肖小河 李永綱△

1.解放軍醫(yī)學(xué)院2012 級(jí)博士班(北京，100853) 2.解放軍第302 醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心 3.北京中醫(yī)藥大學(xué)2007 級(jí)中醫(yī)臨床七年制

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的疾病。DILI 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，成為國(guó)內(nèi)外常見(jiàn)且較嚴(yán)重的藥源性疾?。?］。目前DILI 治療主要以停用損肝藥物聯(lián)合保肝治療為主，而慢性重癥膽汁淤積型DILI 以及藥物性肝衰竭的治療難度仍較大。臨床報(bào)道中醫(yī)藥治療DILI 可取得較好療效，具有潛力和優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將近年中醫(yī)藥治療DILI 的文獻(xiàn)報(bào)道綜述如下。

1 中醫(yī)對(duì)DILI 的認(rèn)識(shí)

DILI 臨床表現(xiàn)多為乏力、納差、肝區(qū)疼痛、黃疸等，慢性DILI 可見(jiàn)肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征，在中醫(yī)歸屬于“脅痛”、“黃疸”、“積聚”等范疇。中醫(yī)古代文獻(xiàn)中常記載因辨證不準(zhǔn)、用藥不當(dāng)?shù)纫蛩貙?dǎo)致“脅痛”、“黃疸”等證，疑為現(xiàn)代DILI 診斷范疇。《金匱要略》曰:“病黃疸，發(fā)熱煩喘，胸滿口燥者，以病發(fā)時(shí)，火劫其汗，兩熱所得”，為火劫誤汗而發(fā)黃?！秱炛榧份d:“經(jīng)曰不宜下而更攻之，諸變不可勝數(shù)，……或脅痛發(fā)黃”?！额愖C治裁》曰:“大抵肝為剛臟，職司疏泄，用藥不宜剛而宜柔，不宜伐而宜和”，如藥物過(guò)剛或過(guò)伐可能導(dǎo)致肝損傷。

中醫(yī)認(rèn)為，肝藏血，主疏泄，藥毒隨血入肝，受肝之疏泄，若先天稟賦異常，肝體已損，藥毒郁積于肝，或藥毒損害肝體，使其失于疏泄，致氣機(jī)郁滯，脅肋為肝經(jīng)所布，則脅痛;肝郁脾虛，脾失健運(yùn)，則納差、惡心;脾虛水濕失運(yùn)，濕阻蘊(yùn)熱，蒸于皮膚，則皮疹、皮膚瘙癢;熏蒸肝膽，膽汁不循常道，泛溢肌膚，則黃疸;日久化瘀，則成積聚。病位在肝，與脾、膽、胃密切相關(guān)，日久及腎，關(guān)鍵病機(jī)為肝郁脾虛，濕熱互結(jié)，氣滯血瘀［2～4］。

高晶等［5］將DILI 中醫(yī)證型分為肝脾不調(diào)、濕熱壅滯、氣滯血瘀、熱毒瘀結(jié)、肝腎陰虛、虛實(shí)夾雜等。趙遠(yuǎn)紅［6］對(duì)化療藥物致DILI 進(jìn)行中醫(yī)辨證，將其分為毒熱熾盛型、濕毒內(nèi)蘊(yùn)型、肝郁脾虛型、陰虛型4 種中醫(yī)證型，并分別予以清肝涼血、解毒散結(jié)，清熱疏肝、利膽解毒，疏肝理氣、健脾和胃，養(yǎng)陰通絡(luò)、柔肝解毒不同治法。黃清杰等［7］將DILI 中醫(yī)治法歸類為清熱解毒利濕、疏肝理氣、補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、活血化瘀。

2 DILI 的中醫(yī)藥治療

2.1 中藥復(fù)方

2.1.1 清熱利濕類:以茵陳蒿湯為代表方劑。茵陳蒿湯具有泄熱、利濕、退黃之功，使?jié)駸狳S疸從二便而去?，F(xiàn)代研究表明茵陳蒿湯對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用，能明顯降低肝損傷ALT、AST、TBil 水平，減輕黃疸、乏力、納差等臨床表現(xiàn)。李保義等［8］應(yīng)用茵陳蒿湯加味治療65 例DILI 患者，可明顯提高DILI臨床治愈率，而且發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯能調(diào)節(jié)DILI 患者免疫功能，對(duì)促炎癥細(xì)胞因子IFN-γ 的表達(dá)具有抑制作用。黃智芬等［9］分析茵陳蒿湯治療DILI 的機(jī)制，可能與其減輕肝細(xì)胞炎癥、疏通肝內(nèi)毛細(xì)膽管、促進(jìn)膽汁分泌、增加膽汁流量、改善肝臟微循環(huán)、減少腸道毒素吸入和增加膽紅素排泄有關(guān)。甘露消毒丹［10］、龍膽瀉肝湯［11］等清熱利濕方治療DILI 亦獲較好臨床療效。此外，實(shí)驗(yàn)研究證明，具有清肝瀉火、清熱解毒作用的復(fù)方夏枯草對(duì)CCl4致小鼠急性肝損傷有保護(hù)作用，與聯(lián)苯雙酯比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］。

2.1.2 疏肝健脾類:代表方劑包括逍遙散、芍藥甘草湯等，多以柴胡、白芍為主藥。王學(xué)教［13］應(yīng)用逍遙散加味治療抗結(jié)核藥致DILI，能使肝功能恢復(fù)時(shí)間明顯縮短，按原方案進(jìn)行抗結(jié)核治療的比例明顯高于對(duì)照組。王金周等［14］自擬疏肝健脾湯能明顯改善DILI 的臨床癥狀，促進(jìn)肝功能恢復(fù)。方中取柴胡、太子參為君藥，芍藥、茯苓、香附、枳殼等為臣藥，以奏“疏肝理氣、健脾利濕”之效。王愛(ài)華等［15］自擬柴胡梔子豉湯以疏肝解郁、健脾化濕，能有效地減輕抗結(jié)核藥物性肝損傷。芍藥甘草湯有效組分(芍甘多苷)能顯著降低CCl4誘發(fā)大鼠亞急性肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶升高，明顯改善肝細(xì)胞變性和壞死［16］。健肝樂(lè)顆粒是根據(jù)芍藥甘草湯經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)制成的純中藥制劑，臨床觀察能表明安全有效地治療DILI［17］。

2.1.3 活血化瘀類:肝郁脾虛，氣滯日久發(fā)展至血瘀，表現(xiàn)為黃疸、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣，病理上可表現(xiàn)為肝微循環(huán)障礙，肝細(xì)胞或毛細(xì)膽管淤膽，肝纖維化形成。治以赤芍為主藥?！端幤坊x》中載“赤芍，味苦能瀉，帶酸入肝，專瀉肝火，蓋肝藏血，用此清熱涼血”?！侗静菥V目》曰:“赤芍藥散邪，能行血中之滯”?，F(xiàn)代研究證明，赤芍能抑制血小板聚集、抗血栓形成、促進(jìn)體外培養(yǎng)肝細(xì)胞的DNA 合成，對(duì)肝細(xì)胞再生和膽紅素代謝具有良好的作用。汪承柏重用赤芍治療藥物性重度黃疸肝病12 例，治愈8 例［18］。肖建欣等［19］以赤芍、丹參、郁金、白芍、葛根、金錢草、車前草組方治療藥物性膽汁淤積性肝病38 例，總有效率達(dá)92%。

2.1.4 扶正祛邪類:DILI 常并發(fā)基礎(chǔ)病，或稟賦不足，或長(zhǎng)期服藥損傷正氣，致藥毒停留體內(nèi)。周敏等［20］研究發(fā)現(xiàn)氣虛體質(zhì)與抗結(jié)核藥物性肝損傷密切相關(guān)。柯學(xué)［21］在滋陰名方月華丸上加用垂盆草、銀柴胡、百部等清熱涼血、利濕解毒藥物治療抗結(jié)核DILI，取得較好的臨床療效，提高了患者抗結(jié)核治療的耐受性。此外，許多扶正補(bǔ)虛、疏肝祛邪中成藥，如五靈丸［22］、六味五靈片［23］、強(qiáng)肝膠囊［24］等治療DILI 均獲較好臨床療效。

2.2 中藥活性成分 隨著中藥現(xiàn)代化的進(jìn)展，中藥治療DILI已經(jīng)深入到活性成分的藥理學(xué)研究方面。目前已經(jīng)用于臨床的中藥活性成分包括甘草酸、水飛薊賓、多糖類等，其他許多中藥活性成分也已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有確切的保護(hù)肝細(xì)胞作用，但有待臨床進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用。

2.2.1 甘草酸:甘草酸是從中藥甘草中提取的活性成分。研究證明，甘草酸能抑制磷脂酶A2 活性，阻斷花生四烯酸水解，抑制前列腺素的合成與釋放而發(fā)揮抗炎作用;同時(shí)具有類皮質(zhì)激素樣的非特異性抗炎作用，能保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)膽紅素代謝、抗肝纖維化等［25］;還能通過(guò)p53 依賴的線粒體途徑抑制CCl4致大鼠肝細(xì)胞凋亡［26］，從而發(fā)揮DILI 治療作用。

2.2.2 水飛薊賓:水飛薊賓是從菊科藥用植物水飛薊種皮中提取，具有明顯的保肝、抗炎、抗肝纖維化等作用，能穩(wěn)定修復(fù)肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝酶系統(tǒng)，清除自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，阻止和清除脂肪在肝臟浸潤(rùn)，增加肝細(xì)胞膜對(duì)病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力，抑制具有清除異源性和內(nèi)源性毒物的孕烷X 受體胞核易位，并能調(diào)節(jié)與藥物催化代謝有關(guān)的細(xì)胞色素CYP3A［27，28］。

2.2.3 多糖類:薄芝糖肽是從薄樹(shù)芝菌絲體純化分離得到的多糖和多肽，能增加超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽(GSH)含量，清除氧自由基，防護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)，并調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，從而對(duì)中毒性和變態(tài)反應(yīng)所致的藥源性肝損害具有保護(hù)作用［29］。云芝多糖是從云芝菌絲體和發(fā)酵液中提取的多糖，能增加SOD 活性和GSH 含量，從而起到清除體內(nèi)自由基，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)的作用［30］。

2.2.4 其他:實(shí)驗(yàn)研究證明，黃芩苷［31］具有抑制腫瘤壞死因子-α 蛋白表達(dá)而產(chǎn)生抗結(jié)核藥物肝損傷的保護(hù)作用。三七總皂苷［32］能提高肝組織及血清SOD 活性、減少肝糖原消耗、改善肝臟微循環(huán)、減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器損傷，對(duì)藥物性肝損傷小鼠具有明顯保護(hù)作用。葛根總黃酮［33］對(duì)CCl4致小鼠急性化學(xué)性肝損傷的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與清除氧自由基、抗脂質(zhì)過(guò)氧化和抗纖維化有關(guān)。此外，阿魏酸鈉、苦豆子生物堿、龍膽苦苷、京尼平苷、獐牙菜苷、山藥多糖、香菇多糖等多種中藥活性成分經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)均具有保護(hù)肝細(xì)胞的作用［7］。

2.3 中藥注射劑 中藥注射劑的應(yīng)用改變了中藥以口服為主的傳統(tǒng)給藥方式，減輕本身已并發(fā)惡心、嘔吐等消化道癥狀的DILI 患者的心理障礙，而且表現(xiàn)出速效、良好的臨床療效。

王子玉［34］應(yīng)用痰熱清注射液聯(lián)合甘利欣治療DILI，其臨床癥狀改善率和肝功復(fù)常率明顯優(yōu)于單用甘利欣組。痰熱清注射液是由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等提取有效組分配伍而成的純中藥制劑，其中所含的綠原酸、黃芩苷、熊去氧膽酸具有保肝、利膽、退黃的作用。以人參皂甙、黃芪甲皂等為主要成分的得力生注射液能減少化療性肝損傷的發(fā)生率［35］。田小溪等［36］應(yīng)用血必凈注射液(由赤芍、川芎、紅花、丹參、當(dāng)歸等組成)聯(lián)合異甘草酸鎂治療DILI 療效優(yōu)于單用異甘草酸鎂。譚松等［37］以還原型谷胱甘肽為對(duì)照，觀察舒肝寧注射液治療DILI，結(jié)果在肝功恢復(fù)、改善臨床癥狀方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。石陽(yáng)等［38］觀察復(fù)方苦參注射液對(duì)化療藥物致DILI 具有較好的臨床療效。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，中醫(yī)對(duì)DILI 具有獨(dú)特的認(rèn)識(shí)，主要從肝脾二臟論治，主要病機(jī)為肝郁脾虛、濕熱互結(jié)、氣滯血瘀。中醫(yī)藥治療DILI 臨床療效肯定，初步研究證明中藥可通過(guò)清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、提高GSH 含量、改善肝臟微循環(huán)等機(jī)制，促進(jìn)損傷肝細(xì)胞的修復(fù)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療DILI 多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的綜合作用。

但是，目前中醫(yī)藥治療DILI 的文獻(xiàn)報(bào)道，多見(jiàn)于單中心、小樣本的病例對(duì)照研究，缺少前瞻性設(shè)計(jì)及嚴(yán)格對(duì)照，而且尚未開(kāi)展中醫(yī)藥治療重癥DILI 以及藥物性肝衰竭的研究。魏華［39］對(duì)中醫(yī)成方防治抗結(jié)核藥物致DILI 進(jìn)行Meta 分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，納入的文獻(xiàn)均未描述具體隨機(jī)方法、盲法和失訪情況、估算樣本含量等，而且各研究干預(yù)措施的標(biāo)準(zhǔn)化和穩(wěn)定性較差。因此，今后應(yīng)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，開(kāi)展高質(zhì)量的多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)中醫(yī)藥治療DILI 進(jìn)行評(píng)價(jià)，再結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，開(kāi)發(fā)篩選出更多的治療DILI 中藥、中藥活性成分或復(fù)方，以進(jìn)一步突顯中醫(yī)藥治療DILI 的優(yōu)勢(shì)。

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