嗜酸性筋膜炎病理及磁共振成像特征

吳嬋媛，王　遷，鐘定榮，徐　東，李夢濤，張　文

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室，北京 100730)

嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis，EF)是一種少見的以外周血嗜酸粒細(xì)胞(eosinophils，EOS)增多并在肌筋膜中浸潤為主要表現(xiàn)的結(jié)締組織病。該病于1975年由Shulman[1]首先提出，故又稱為Shulman病。目前，EF的診斷仍主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室檢查和病理活檢結(jié)果，并需除外其他可能引起筋膜炎和EOS增多的原因。近些年，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在EF診斷中的應(yīng)用逐漸增多。本研究通過對北京協(xié)和醫(yī)院收治的14例EF患者的臨床資料進(jìn)行分析，初步探討病理活檢及MRI在EF診治中的意義。

對象和方法

對象

選擇1995年2月至2013年2月在北京協(xié)和醫(yī)院住院且資料完整EF患者。EF診斷主要依據(jù)特異性皮膚及皮下組織腫脹變硬，伴有EOS增多或病理證實(shí)的肌筋膜炎和EOS浸潤，診斷時均除外其他可能引起筋膜炎和EOS增多的原因。

方法

回顧性分析納入患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療方案和隨訪資料。一般情況：性別、年齡、發(fā)病時間、確診時間等。臨床表現(xiàn)：皮損部位和表現(xiàn)、關(guān)節(jié)受累情況、伴發(fā)疾病等。輔助檢查：EOS、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、免疫球蛋白、抗核抗體譜、骨髓涂片、肌肉MRI、皮膚肌肉組織病理學(xué)特征。

結(jié)　　果

一般情況

共納入14例EF患者，男9例，女5例；平均發(fā)病年齡(41±16)歲，發(fā)病到確診平均時間為(11±9)個月。

臨床和實(shí)驗室資料

臨床表現(xiàn)：所有患者均出現(xiàn)局部皮膚腫脹、變硬，受累部位以前臂和下肢最為常見(各10例，71.4%)，手及腕部受累9例(64.3%)，上臂受累3例(21.4%)。其中，5例(35.7%)患者出現(xiàn)EF特征性的“溝槽征”。其余表現(xiàn)包括皮膚色素沉著者6例(42.8%)，色素脫失者2例(14.3%)。合并原發(fā)性干燥綜合征、甲狀腺功能減退、繼發(fā)肺間質(zhì)纖維化及哮喘各1例(7.1%)，余病例均以皮膚筋膜病變?yōu)橹鳌?/p>

實(shí)驗室檢查：14例EF患者中，13例(92.9%)外周血EOS增多(0.60×109/L～9.07×109/L)，EOS中位數(shù)為0.95×109/L；1例患者未發(fā)現(xiàn)EOS增多，由肌筋膜活檢病理證實(shí)為EF。4例(28.6%)患者ESR升高(38～55 mm/1h)。IgG升高者7例(50%)，IgM升高者1例(7.1%)?？购丝贵w(anti-nuclear antibody，ANA)陽性10例(71.4%)，多表現(xiàn)為斑點(diǎn)型、均質(zhì)型和核仁型?？闺p鏈DNA(double-stranded DNA，dsDNA)和類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)各2例(14.3%)呈陽性。7例行骨髓涂片及活檢，其中6例(85.7%)可見骨髓中EOS比例升高。

肌肉MRI檢查

5例患者行肌肉MRI檢查，其中3例(60.0%)顯示肌筋膜增厚，呈長T2信號，增強(qiáng)后可見強(qiáng)化。MRI提示異常部位的肌筋膜活檢病理證實(shí)存在肌筋膜炎(圖1)。2例MRI陰性患者，1例MRI檢查部位為手掌，另1例患者M(jìn)RI未見明確肌肉筋膜異常，并拒絕行皮膚筋膜活檢，由于臨床存在典型的皮膚及皮下組織腫脹表現(xiàn)，“溝槽征”和外周血EOS增多，仍診斷為EF，隨訪中新發(fā)腹部及臀區(qū)皮膚變硬，病理證實(shí)為局灶性硬皮病。

皮膚肌肉病理檢查

12例(85.7%)患者行病變部位肌筋膜活檢，活檢部位為前臂(7例)、小腿(3例)和大腿(2例)。病理學(xué)顯示病變主要為慢性炎性反應(yīng)(12例，100%)、灶性淋巴細(xì)胞浸潤(10例，83.3%)、纖維組織增生(5例，41.7%)、漿細(xì)胞浸潤(5例，41.7%)、玻璃樣變性(4例，33.3%)和組織細(xì)胞浸潤(3例，25.0%)，僅有3例(25.0%)可見EOS浸潤(圖2)。

治療及轉(zhuǎn)歸

治療：14例患者均使用糖皮質(zhì)激素，12例聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中9例使用環(huán)磷酰胺，3例使用甲氨蝶呤。另有2例使用雷公藤多苷治療。

轉(zhuǎn)歸：14例患者隨訪時間為0.5～6.0年，中位隨訪時間1.5年。多數(shù)患者病情穩(wěn)定。1例患者在電話隨訪中訴皮膚病變進(jìn)展，有待進(jìn)一步評估。1例患者在診斷1年后出現(xiàn)腹部和臀區(qū)皮膚硬化，經(jīng)活檢病理證實(shí)為局灶性硬皮病。1例患者在發(fā)病18個月后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，經(jīng)骨髓涂片確診為急性早幼粒細(xì)胞白血病，目前規(guī)律化療中。

討　　論

目前，EF的診斷仍主要依據(jù)彌漫性筋膜炎和EOS增多等臨床特征進(jìn)行判斷。Pinal-Fernandez等[2]在2014年提出了關(guān)于EF診斷的建議標(biāo)準(zhǔn)，其中包括2條主要標(biāo)準(zhǔn)和5條次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)對稱或非對稱性，彌漫(四肢、軀干和腹部)或局限(四肢)的皮膚腫脹、硬結(jié)和皮膚皮下組織增厚；(2)病變皮膚全層楔形活檢提示筋膜增厚，伴淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，伴或不伴EOS浸潤。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)外周血EOS>0.5×109/L；(2)高γ球蛋白血癥，計數(shù)>1.5 g/L；(3)肌無力和/或二磷酸果糖酶升高；(4)“溝槽征”或“橘皮樣”改變；(5)肌筋膜在MRI檢查T2加權(quán)像顯示高信號。在除外系統(tǒng)性硬化癥診斷后，符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)或1條主要標(biāo)準(zhǔn)加2條次要標(biāo)準(zhǔn)，可診斷為EF。本研究采用上述標(biāo)準(zhǔn)再次驗證既往診斷，14例患者均符合2014標(biāo)準(zhǔn)，診斷準(zhǔn)確率高，但敏感性和特異性仍有待臨床進(jìn)一步驗證。

EF患者的肌筋膜活檢病理常存在特異性改變，2014標(biāo)準(zhǔn)中也把病理活檢作為診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一。既往文獻(xiàn)認(rèn)為，EF病理基礎(chǔ)為肌肉筋膜膠原纖維增生、變厚、硬化，可伴不同程度的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，而EOS浸潤并不必要[3-4]。本研究中12例患者行肌筋膜活檢，病理多為慢性炎性反應(yīng)、纖維組織增生、淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤等?？梢钥吹?，本研究納入患者活檢病理表現(xiàn)仍以炎性滲出為主，較少出現(xiàn)纖維增生、變厚硬化等慢性表現(xiàn)，這也和臨床上罕有“橘皮樣”皮膚改變一致。本研究僅3例患者肌筋膜活檢可見少量EOS浸潤，這可能與多數(shù)患者在檢查前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素致外周血EOS已降低有關(guān)。目前，越來越多的文獻(xiàn)認(rèn)為，肌筋膜中EOS浸潤可不作為EF診斷的必需條件[3]，而更加強(qiáng)調(diào)炎性細(xì)胞浸潤的部位和范圍。

近年來，肌肉MRI檢查被認(rèn)為是診斷EF的最佳影像學(xué)手段，并被越來越多的引入到EF臨床診斷及療效評估中[5-7]。目前，普遍認(rèn)為MRI對肌筋膜水腫、增厚均較敏感，可以協(xié)助臨床醫(yī)生選擇病變活動的病變部位進(jìn)行活檢，以提高病理檢查的敏感性[6，8]。本研究有5例患者行MRI檢查，其中3例提示肌肉筋膜病變，表現(xiàn)為肌筋膜區(qū)和肌腱周圍的長T2信號，且MRI表現(xiàn)與肌肉活檢病變的符合率較高。另外2例MRI陰性患者，1例為手掌MRI，不除外手掌肌筋膜炎判斷困難、出現(xiàn)假陰性結(jié)果。另1例MRI陰性，隨訪中發(fā)現(xiàn)皮膚病變進(jìn)展，病理證實(shí)為局灶性硬皮病。EF和局灶性硬皮病的相關(guān)性現(xiàn)階段難以定論[9]，但仍可提示MRI陰性者需注意隨訪，警惕合并其他疾病可能。MRI作為新興的檢查手段，在監(jiān)測病情變化的作用尚有待評估，但其作為無創(chuàng)檢查的篩查手段值得進(jìn)一步推廣。

本研究中92.9%的患者存在外周血EOS增多，僅1例未記錄到外周血EOS增多，這與文獻(xiàn)報道一致[10-11]，文獻(xiàn)報道，外周血EOS增多并非診斷EF的必要標(biāo)準(zhǔn)，且與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)，可能是外周血EOS對糖皮質(zhì)激素敏感有關(guān)。2014年標(biāo)準(zhǔn)中，外周血EOS增多也僅作為次要條件。

系統(tǒng)性硬化癥易與EF皮膚表現(xiàn)混淆，診斷時需鑒別。系統(tǒng)性硬化癥主要病變部位為皮下組織，一般不累及肌肉筋膜，大多有手足、面部受累。大多數(shù)典型病例容易鑒別，但在早期臨床表現(xiàn)難以區(qū)分時，肌肉MRI檢查所示的肌筋膜受累更能提示EF可能，對這兩種疾病的診斷有鑒別意義。皮膚和肌筋膜活檢所示的皮膚、皮下組織和肌筋膜等部位的不同病理改變也可對二者的鑒別診斷提供依據(jù)。

EF的發(fā)病原因仍不清楚。文獻(xiàn)報道，EF多發(fā)生在中青年男性，常在勞累或劇烈運(yùn)動后誘發(fā)[3，10-11]。本研究中男性占64%，平均發(fā)病年齡41歲，與文獻(xiàn)報道一致；5例患者在發(fā)病前有明確誘因，為勞累或劇烈運(yùn)動。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，EF合并自身抗體陽性者雖然并不少見，但明確合并其他自身免疫性疾病者不多[11]。本研究中10例(71.4%)患者血清中檢測出不同的自身抗體，特別是ANA。高ANA陽性率一方面提示自身免疫因素可能參與了EF的發(fā)病機(jī)制，另一方面也提示EF的不同臨床表現(xiàn)可能存在人種差異，結(jié)論仍有待證實(shí)。

EF的皮膚表現(xiàn)、肌肉癥狀、炎性指標(biāo)升高、存在自身抗體等特點(diǎn)易與其他自身免疫性疾病混淆，這使得EF容易被誤診和漏診，其發(fā)病率也可能被低估。隨著肌肉MRI逐漸普及，這一無創(chuàng)檢查方法對EF病變程度范圍的評估、活檢部位選擇、與其他疾病的鑒別及療效評估均有幫助，值得在臨床上進(jìn)一步推廣，提高EF診治率。

(本文圖1、2見封3)

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