基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品在歐盟的監(jiān)管

韓倩倩 王春仁

基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品在歐盟的監(jiān)管

韓倩倩 王春仁

歐盟將基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品定義為先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（Advanced therapy medicinalproducts，ATMP），以專門的規(guī)定對(duì)此類產(chǎn)品進(jìn)行管理，包括此類產(chǎn)品的技術(shù)要求、獲準(zhǔn)上市的程序、臨床試驗(yàn)要求和生產(chǎn)要求。目前，我國對(duì)于此類產(chǎn)品還沒有明確的監(jiān)管法規(guī)。本文將介紹歐盟在此類產(chǎn)品上的監(jiān)管法規(guī)，為我國探索和實(shí)踐此類產(chǎn)品的監(jiān)管提供參考。

先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品歐盟監(jiān)管法規(guī)

基因治療、細(xì)胞治療和組織工程產(chǎn)品運(yùn)用了生物技術(shù)的前沿創(chuàng)新技術(shù)，這類產(chǎn)品給現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)無法解決的疾病帶來了極大的希望。已經(jīng)有大量臨床病例證實(shí)，某些罕見疾病可以通過此類治療得到令人鼓舞的效果。所以，各國政府對(duì)于這類新產(chǎn)品安全有效地應(yīng)用于患者，是持鼓勵(lì)的態(tài)度的。此類產(chǎn)品需要投入大量資金和科研人員的勞動(dòng)。如果監(jiān)管法規(guī)上沒有給出政策指向的話，將會(huì)極大地阻礙此類新技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因?yàn)閰⑴c研發(fā)的大多是非盈利的科研、醫(yī)療機(jī)構(gòu)或小型創(chuàng)新企業(yè)，如果國家沒有明確政策指向，研發(fā)機(jī)構(gòu)在募集資金、吸收科技人員等方面將面臨困境，此新產(chǎn)業(yè)便會(huì)停滯或者夭折。

人類面臨的疾病眾多，從健康和疾病治療的角度考慮，醫(yī)學(xué)技術(shù)需要發(fā)展，新方法需要被嘗試，治療思路需要不斷突破。所以，在監(jiān)管政策上要鼓勵(lì)創(chuàng)新。目前，我國對(duì)于此類產(chǎn)品還沒有明確的監(jiān)管法規(guī)。歐盟將基因治療、細(xì)胞治療和組織工程產(chǎn)品歸為一類，稱之為先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（ATMP），有專門的規(guī)定來對(duì)此類產(chǎn)品進(jìn)行管理，涵蓋了此類產(chǎn)品的技術(shù)要求、獲準(zhǔn)上市的程序、臨床試驗(yàn)要求和生產(chǎn)要求。本文將介紹歐盟在此類產(chǎn)品上的監(jiān)管法規(guī)，為我國探索和實(shí)踐此類產(chǎn)品的監(jiān)管提供參考。

1 歐盟有關(guān)法規(guī)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)

歐盟有兩個(gè)法規(guī)文件涉及ATMP的3類產(chǎn)品的監(jiān)管，①Regulation 1394/2007/EC：歐盟關(guān)于ATMP（基因治療、細(xì)胞治療和組織工程產(chǎn)品）的監(jiān)管法令。此法令建立了對(duì)此類產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管的思路和技術(shù)框架，也包含有促進(jìn)此類新技術(shù)發(fā)展的獨(dú)特規(guī)定；②Directive 2004/23/EC：歐盟關(guān)于安全和高質(zhì)量地對(duì)人體組織和細(xì)胞進(jìn)行捐贈(zèng)、獲取、檢驗(yàn)、處理、保存、儲(chǔ)藏和分配的專門指令，規(guī)定了對(duì)人體組織和細(xì)胞的各種操作原則。

原則上，在ATMP中包含的所有人體組織和活細(xì)胞都應(yīng)該是無償獲取的，歐盟各成員國必須采取措施，保障人體組織和活細(xì)胞的無償捐贈(zèng)，并用于人類疾病的治療或者科學(xué)研究。ATMP的評(píng)價(jià)由高級(jí)專業(yè)人士進(jìn)行，因?yàn)榇祟惍a(chǎn)品是多技術(shù)交叉的產(chǎn)物，涉及的技術(shù)不僅是傳統(tǒng)的藥物領(lǐng)域，還包含了生物技術(shù)和醫(yī)療器械等領(lǐng)域。因此，在歐盟設(shè)立了專門機(jī)構(gòu)：先進(jìn)治療委員會(huì)（Committee for Advanced Therapies，CAT）。CAT是專門為ATMP設(shè)立的監(jiān)管和咨詢機(jī)構(gòu)。CAT分析產(chǎn)品的安全性、有效性，為歐盟藥物委員會(huì)的最終批準(zhǔn)提供建議。CAT的成員包含所涉及的各個(gè)技術(shù)領(lǐng)域的專家，如基因治療、細(xì)胞治療、組織工程、醫(yī)療器械、藥理學(xué)、藥物警戒、倫理學(xué)等；也包含了具有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和相關(guān)患者的代表。除了為歐盟藥物委員會(huì)的決策提供評(píng)價(jià)草案之外，CAT還包含以下職能：①參與ATMP質(zhì)量和臨床前數(shù)據(jù)認(rèn)證；②在確定產(chǎn)品分類時(shí)提供科學(xué)建議；③在產(chǎn)品有效性追蹤、藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理體系中提供建議；④在歐盟委員會(huì)對(duì)創(chuàng)新藥物和治療方式進(jìn)行決策時(shí)提供專業(yè)建議。

此外，歐盟還建立了“藥品/先進(jìn)治療委員會(huì)與醫(yī)療器械公告機(jī)構(gòu)聯(lián)合工作組”（EMA/CAT and Medical Devices Notified Body Collaboration Group）。這個(gè)工作組是個(gè)暫時(shí)機(jī)構(gòu)，目的是促進(jìn)ATMP法規(guī)在包含有醫(yī)療器械組成部分的ATMP產(chǎn)品上的更好實(shí)施。

2 重要定義

先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（Advance d therapy medicinal product，ATMP），指基因治療藥物產(chǎn)品、體細(xì)胞治療藥物產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品這三種應(yīng)用于人體的醫(yī)療產(chǎn)品。

基因治療醫(yī)療產(chǎn)品（Gene therapy medicinal products，GTMP）是通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，將DNA或RNA片段轉(zhuǎn)入細(xì)菌或病毒，得到的轉(zhuǎn)基因片段用于修改、控制、抑制或者表達(dá)一種特異標(biāo)志物。通過這些轉(zhuǎn)基因質(zhì)粒來對(duì)體細(xì)胞進(jìn)行基因重組/改變。但是，只能是對(duì)體細(xì)胞進(jìn)行基因操作，嚴(yán)格禁止對(duì)生殖細(xì)胞進(jìn)行任何基因操作。這些體細(xì)胞可以是自體的（供體為患者自身），也可以是異體的（供體為匹配的其他捐贈(zèng)者）。對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行基因操作，使其下一代細(xì)胞呈現(xiàn)出特定表型，則可用于治療某些罕見的遺傳性疾病。GTMP也可用于癌癥治療。

細(xì)胞治療醫(yī)療產(chǎn)品（Cell therapy medicinal products，CTMP）的細(xì)胞來源和細(xì)胞種類繁多，而且對(duì)細(xì)胞進(jìn)行的操作復(fù)雜。CTMP所涉及的細(xì)胞種類可以是有自我更新能力的干細(xì)胞、只保留特定分化能力的組織干細(xì)胞，以及終末分化的組織細(xì)胞。對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行體外操作，使細(xì)胞表現(xiàn)出特定表型。細(xì)胞來源可以是患者自體的，異體的或者異種的。此外，這些細(xì)胞也可以進(jìn)行基因改造（如包含某種質(zhì)粒）。這些細(xì)胞既可以單獨(dú)使用，也可以結(jié)合活性物質(zhì)和其他化合物使用，或與某些支架材料（屬于醫(yī)療器械）組合使用。此外，對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行移植需要特定的醫(yī)療器械和特殊的手術(shù)操作。細(xì)胞治療藥物產(chǎn)品的臨床效果是通過細(xì)胞單獨(dú)或者與其他醫(yī)療器械結(jié)合使用后的藥理作用來實(shí)現(xiàn)的。

組織工程產(chǎn)品（Tissue engineered products，TEP），其目的是促進(jìn)再生、替換或修復(fù)受損（缺損）組織。此類產(chǎn)品涉及的領(lǐng)域包含藥學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、材料科學(xué)和工程學(xué)等。目前，該領(lǐng)域也被稱為再生醫(yī)學(xué)，修復(fù)對(duì)象為細(xì)胞、軟骨和骨組織等。

具有三維結(jié)構(gòu)的組織工程產(chǎn)品（Three-dimensional TEP）則更為復(fù)雜，應(yīng)用于缺損組織的替換。

組合的先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品（Combined advanced therapy medicinal product），此類產(chǎn)品除了醫(yī)療器械的部分外，包含細(xì)胞或者組織。包含的醫(yī)療器械部分可以是生物材料、支架、基質(zhì)等。

3 基本要求

ATMP中所涉及細(xì)胞或組織的捐贈(zèng)、處理和檢驗(yàn)必須符合相關(guān)法規(guī)（2004/23/EC）。臨床試驗(yàn)的程序必須符合GCP（Good clinical practice）的標(biāo)準(zhǔn)。ATMP的生產(chǎn)過程要求遵守GMP（Good manufacturing practice）標(biāo)準(zhǔn)。如果包含醫(yī)療器械，則此醫(yī)療器械必須符合醫(yī)療器械指令的要求。先進(jìn)治療委員會(huì)應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估，得出科學(xué)結(jié)論，歐盟藥物委員會(huì)的最終決策將參考先進(jìn)治療委員會(huì)的結(jié)論。對(duì)于包含醫(yī)療器械的組合產(chǎn)品，先進(jìn)治療委員會(huì)應(yīng)該向相關(guān)公告機(jī)構(gòu)咨詢關(guān)于醫(yī)療器械部分的評(píng)估意見。

4 對(duì)于產(chǎn)品特性的描述

對(duì)于產(chǎn)品特性的規(guī)定包含以下方面：(1)產(chǎn)品名稱；(2)產(chǎn)品成分；(3)對(duì)于產(chǎn)品的描述，必要時(shí)需有示意圖加以解釋；(4)對(duì)于產(chǎn)品中的活性成分及其他組成成分進(jìn)行定性和定量說明，這對(duì)于闡述如何正確使用產(chǎn)品非常重要，當(dāng)產(chǎn)品中包含細(xì)胞或組織時(shí)，需要有關(guān)這些細(xì)胞和組織的細(xì)節(jié)描述和種屬描述；(5)所含藥物的劑型；(6)臨床資料；(7)治療適應(yīng)證；(8)劑量說明和成人、兒童以及特殊人群使用時(shí)的詳細(xì)說明，如有必要需有示意圖加以解釋；(9)禁忌癥；(10)特殊警告和特殊程序操作的說明及警告；(11)與其他藥物的相互作用；(12)在孕期和哺乳期的使用描述；(13)對(duì)于操作機(jī)械的說明；(14)不良影響；(15)過量使用的并發(fā)癥和緊急操作程序；(16)藥理特性；(17)藥效特性；(18)藥物代謝特性；(19)臨床前期安全性數(shù)據(jù)；(20)質(zhì)量詳情；(21)輔料列表；(22)不相容性；(23)有效期；(24)儲(chǔ)存的特殊條件；(25)對(duì)于容器的特殊要求，在使用和操作過程中的特殊設(shè)備，必要時(shí)需有示意圖加以解釋；(26)對(duì)于使用和廢棄產(chǎn)品時(shí)的特殊操作要求；(27)市場(chǎng)許可證的持有者；(28)市場(chǎng)許可證的號(hào)碼；(29)許可時(shí)間和許可的更新情況；(30)說明的修訂情況。

5 被批準(zhǔn)后的要求：有效性追蹤、不良事件和風(fēng)險(xiǎn)管理

產(chǎn)品被批準(zhǔn)后，應(yīng)根據(jù)藥物警戒的要求，進(jìn)行使用效果和不良事件追蹤。制造商必須建立風(fēng)險(xiǎn)管理體系，以明確產(chǎn)品特性和減少風(fēng)險(xiǎn)，并定期報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)管理體系的有效性。如有不良事件發(fā)生，歐盟委員會(huì)應(yīng)該通知成員國相關(guān)機(jī)構(gòu)。

制造商必須建立相關(guān)體系，以追蹤原料和每個(gè)最終產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和進(jìn)入使用的全過程。使用先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品的醫(yī)院、研究所和其他機(jī)構(gòu)也應(yīng)建立相關(guān)體系，來追蹤每個(gè)產(chǎn)品在每位患者的使用情況。市場(chǎng)準(zhǔn)入機(jī)構(gòu)將保存產(chǎn)品相關(guān)文件至少30年。

6 歐盟法規(guī)中對(duì)于此類產(chǎn)業(yè)的鼓勵(lì)措施

產(chǎn)品的申請(qǐng)者可向相關(guān)歐洲藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)咨詢關(guān)于產(chǎn)品設(shè)計(jì)、藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)管理的問題。對(duì)于小型和中型企業(yè)向先進(jìn)治療委員會(huì)提出的咨詢，藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的收費(fèi)要減少90%。對(duì)于其他企業(yè)，咨詢收費(fèi)要減少65%。應(yīng)申請(qǐng)者的要求，藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)需要確定申請(qǐng)產(chǎn)品是否屬于先進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品，并在接到申請(qǐng)的60 d內(nèi)將結(jié)論報(bào)送委員會(huì)。藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)要發(fā)表對(duì)于產(chǎn)品的推薦報(bào)告。

中小型企業(yè)的所有質(zhì)量和臨床前期資料由藥物評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)價(jià)和認(rèn)證。中小型企業(yè)在證明產(chǎn)品涉及特定公共健康利益時(shí)，藥物評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)的收費(fèi)要減少50%。在產(chǎn)品獲得許可上市后，第一年上市后追溯的收費(fèi)也要減少50%。

7 總結(jié)

藥物、醫(yī)療器械和先進(jìn)治療技術(shù)的發(fā)展，促使各國在監(jiān)管法規(guī)上不斷完善、與時(shí)俱進(jìn)，面對(duì)組織工程產(chǎn)品、細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的出現(xiàn)，歐盟在2007年即發(fā)布了相關(guān)的法規(guī)。本文簡(jiǎn)要介紹了歐盟的此類法規(guī)。在中國，藥品監(jiān)管和醫(yī)療器械監(jiān)管都有相應(yīng)的法規(guī)體系，但是還沒有針對(duì)組織工程產(chǎn)品、細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品的法規(guī)。從促進(jìn)人類疾病診療、提高醫(yī)療技術(shù)的角度考慮，國家應(yīng)該鼓勵(lì)這些新技術(shù)的發(fā)展，并在政策上給予指向和支持，唯有這樣才能使這個(gè)產(chǎn)業(yè)匯聚人才、吸引投資，從而得到良好的發(fā)展。我國也日益重視對(duì)于此類創(chuàng)新產(chǎn)品的監(jiān)管，2014年2月7日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）》[食藥監(jiān)械管(2014)13號(hào)]，該程序是在確保上市產(chǎn)品安全、有效的前提下，為創(chuàng)新醫(yī)療器械設(shè)置的特殊審批通道。例如，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)具有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專利權(quán)，或者發(fā)明專利申請(qǐng)已由國務(wù)院專利行政部門公開，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在技術(shù)上處于國際領(lǐng)先水平，具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值等。境內(nèi)外的申請(qǐng)人均可按照程序要求，提交相應(yīng)的技術(shù)資料及證明性文件，提出創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批申請(qǐng)。經(jīng)技術(shù)部門組織審查后認(rèn)為符合相應(yīng)條件的，可按照該程序?qū)嵤徟，F(xiàn)階段，基因治療、細(xì)胞治療和組織工程產(chǎn)品的研發(fā)機(jī)構(gòu)大多是小型創(chuàng)新企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)院。在資金、場(chǎng)地和人力資源上都面臨困難，我國應(yīng)該初步建立針對(duì)此類產(chǎn)品的上市指導(dǎo)原則，監(jiān)督并促進(jìn)該產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

Regulation of Products of Gene Therapy,Cell Therapy and Tissue Engineering in European Union

HAN Qianqian,WANG Chunren.National Institutes for Food and Drug Control,100050 Beijing,China.

【Summary】Products of gene therapy,cell therapy and tissue engineering are defined as advanced therapy medicinal products(ATMP)by European Union.There are special rules to manage these products,including technical requirements, approval proposal,requirements for clinical trials and production.There were still no definite administrative regulations for these products in China.In this paper,the administrative regulations in European Union were introduced to provide some reference for our country.

Advanced therapy medicinal products;European Union;Administrative regulation

Q812，Q813

B

1673－0364（2014）05－0244－03

2014年6月18日；修復(fù)日期：2014年7月10日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.05.002

國家自然科學(xué)支撐計(jì)劃（2012BAI22B01）；863課題（2012AA020507）；中科院先導(dǎo)計(jì)劃課題（XDA01030504，XDA01030503）。

100050北京市中國食品藥品檢定研究院。