急性冠脈綜合征血小板功能評(píng)價(jià)和抗血小板治療進(jìn)展

張文瓊 吳迪

綜 述

急性冠脈綜合征血小板功能評(píng)價(jià)和抗血小板治療進(jìn)展

張文瓊 吳迪

急性冠狀動(dòng)脈綜合征； 血小板功能檢測(cè)； 抗血小板治療

Acute coronary syndrome； Platelet function testing； Antiplatelet therapy

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是不穩(wěn)定的斑塊破裂，引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成致嚴(yán)重心肌缺血而產(chǎn)生的一組嚴(yán)重進(jìn)展性的疾病。它包括急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）。這類人群是發(fā)生心源性猝死的高危人群。ACS發(fā)病的病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的形成，因此在ACS的治療中，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）造成的局部血管損傷和斑塊破裂，引發(fā)血栓瀑布，支架金屬表面的生物—血液相容性降低、特殊介入器械造成血管內(nèi)皮延遲愈合等都是造成ACS患者PCI術(shù)后血栓高風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。抗栓藥物治療是ACS患者及PCI治療術(shù)后患者抗栓治療的重要手段[1]。目前的抗栓藥物主要有兩大類：抗血小板類藥物和抗凝血酶類藥物?？寡“逅幬镏饕幸种蒲“寤ㄉ南┧岽x的藥物，包括環(huán)氧酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑及TP（TXA2/PGH2）受體拮抗劑等；阻礙腺苷二磷酸（ADP adenosine diphosphate）介導(dǎo)血小板活化的藥物；血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑等?？鼓割愃幬镏饕ǜ嗡?、低分子肝素和維生素K拮抗劑等。此外，近幾年出現(xiàn)了如比伐盧定、利伐沙班等一批新型抗栓藥物。盡管臨床上有多種抗栓藥物可供選擇應(yīng)用，但是并不是所有按規(guī)則用藥的患者都能獲得理想的臨床療效。

即使嚴(yán)格按照指南推薦規(guī)范服用抗血小板藥物，心肌缺血事件仍時(shí)有發(fā)生，提示不同患者對(duì)抗血小板治療的效果可能存在明顯的個(gè)體差異[2]。這種差異的出現(xiàn)除了與個(gè)體的基因多態(tài)性有關(guān)外，還與血小板功能的差異有關(guān)。因此，根據(jù)不同個(gè)體血小板抑制率決定相應(yīng)的抗血小板用藥劑量，能充分有效抑制血小板功能。而個(gè)體化抗血小板治療的基礎(chǔ)是對(duì)血小板功能的準(zhǔn)確檢測(cè)。

1 目前常用的血小板功能檢測(cè)方法

1.1 光比濁血小板聚集儀試驗(yàn)（light transmission aggregometry，LTA） LTA是 20世紀(jì) 60年代由Salzman等[3]首次提出的血小板功能檢測(cè)法。LTA曾被譽(yù)為檢測(cè)血小板功能的金標(biāo)準(zhǔn)，目前仍是臨床上應(yīng)用最為廣泛的血小板功能檢測(cè)方法。雖然比濁法具有操作簡便、快速、易于掌握且經(jīng)濟(jì)實(shí)用等諸多優(yōu)點(diǎn)，但也存在一些不足，如需血量大、可重復(fù)性差、實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差大、不同實(shí)驗(yàn)室得出的結(jié)果可比性不強(qiáng)等；且由于測(cè)定時(shí)間較長，容易導(dǎo)致血小板活性降低；高脂血癥等也可對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成影響；不能反映生理狀態(tài)下血小板和紅細(xì)胞之間的相互作用，需要先去除紅細(xì)胞；敏感性差，只能識(shí)別較大的血小板聚集物。因此，LTA不能準(zhǔn)確反映真實(shí)的血小板功能及凝血情況。

1.2 VerifyNow儀檢測(cè)法 VerifyNow由美國Acc－umetrics公司研發(fā)，2006年開始用于血小板功能檢測(cè)[4]。Verifynow抗血小板功能檢測(cè)系統(tǒng)是在傳統(tǒng)比濁法測(cè)血小板聚集率的基礎(chǔ)上研發(fā)的一種新型快速便攜式血小板功能檢測(cè)設(shè)備。此方法可檢測(cè)患者剩余血小板聚集功能，可直接得出抗血小板藥物對(duì)P2Y12受體的抑制率，評(píng)價(jià)藥物療效，協(xié)助醫(yī)生制訂個(gè)體化治療方案[5]。其缺點(diǎn)主要是檢測(cè)費(fèi)用較高，試劑需要進(jìn)口，并且該儀器投入使用時(shí)間較短，缺少大樣本的臨床試驗(yàn)，參考值不全面。

1.3 血栓彈力圖檢測(cè)法 血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）能反映血液凝固動(dòng)態(tài)變化過程，能提供從凝血啟動(dòng)到纖維蛋白形成、血小板聚集、纖維蛋白聯(lián)結(jié)和血塊形成至溶解的全部信息。其原理是基于凝血過程的最終結(jié)果為形成血凝塊并根據(jù)血凝塊的特性決定其是否具有正常凝血功能[6]。1948年，由德國人Hartert最早發(fā)現(xiàn)并用于檢測(cè)單個(gè)血樣的整體凝血功能[7]。近年來更多地應(yīng)用于冠心病患者抗血小板治療的檢測(cè)。相對(duì)于其他血小板檢測(cè)，它可以同時(shí)評(píng)價(jià)患者心梗后血栓溶解狀態(tài)和微量出血狀況[8]。TEG具有速度快、用血量少、操作簡單的優(yōu)點(diǎn)，其結(jié)果由分析儀和計(jì)算機(jī)軟件自動(dòng)完成，比其他凝血機(jī)能檢測(cè)方法更客觀可靠和全面[9]。而且最近有研究表明，TEG在冠心病介入治療后抗血小板治療方面具有指導(dǎo)意義[10]。

1.4 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血小板VASP-P法 該方法通過檢測(cè)VASP的磷酸化程度，并據(jù)此計(jì)算出的血小板反應(yīng)指數(shù)（PRI），可特異性地評(píng)價(jià)氯吡格雷的療效，用于抗血小板聚集藥物的監(jiān)測(cè)，是血小板ADP受體拮抗劑（抗P2Y12藥物）的特異性監(jiān)測(cè)指標(biāo)。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)血小板VASP-P法是一種特異性檢測(cè)氯吡格雷抵抗的可靠方法[11]，但存在處理樣本要及時(shí)、操作時(shí)間較長、需必要的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、不能實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床大樣本量的檢測(cè)等缺點(diǎn)。

1.5 Sonoclot凝血及血小板功能分析儀（Sonoclot coagulation&platelet function analyzer，SCA，SIENCO，Inc，USA） 是由 Von Kaulla等于 1975年發(fā)明，主要用于對(duì)凝血和血小板功能進(jìn)行體外檢測(cè)[12]。目前該儀器在心血管外科、肝移植手術(shù)和其他出血量大的手術(shù)、兒科重癥監(jiān)護(hù)及止血研究等領(lǐng)域中應(yīng)用越來越多，已逐漸成為一種重要、準(zhǔn)確、快捷的臨床止血檢驗(yàn)工具。但研究表明，Sonoclot測(cè)試的缺點(diǎn)是容易受到年齡、性別和血小板數(shù)量的限制，且所測(cè)的參數(shù)，特別是血小板功能的重復(fù)性不太好[13]。

2 目前常用的抗血小板治療藥物

2.1 抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物

2.1.1 環(huán)氧酶抑制劑 阿司匹林（Aspirin）是經(jīng)典的環(huán)氧酶（COX）抑制劑，是目前最為常見且應(yīng)用最為廣泛的抗血小板藥物，也是聯(lián)合用藥治療冠心病的基礎(chǔ)用藥。抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組（a ntithrombotic trialists'collaboration）的一項(xiàng)薈萃分析顯示[14]，與安慰劑比較，服用常規(guī)劑量阿司匹林能顯著降低高?；颊叩难苄运劳?、非致死性梗死及卒中的發(fā)生率。由于阿司匹林的代謝及血小板的更新速度存在個(gè)體差異等因素，常規(guī)劑量的阿司匹林并不能有效抑制一些患者TXA2介導(dǎo)的血小板聚集。較大劑量的阿司匹林可改善部分患者的反應(yīng)性，更迅速、更完全地抑制血小板聚集。研究[15,16]表明，阿司匹林雖然使非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡等心血管復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低，缺血事件顯著減少，但出血風(fēng)險(xiǎn)卻有所增加。臨床上亦有部分患者規(guī)律服用治療劑量的阿司匹林，仍有缺血事件發(fā)生，稱為臨床阿司匹林抵抗。

2.1.2 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑包括雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）又名潘生?。≒ersantin）及西洛他唑。DPM是早期冠心病的常用藥，現(xiàn)已少用作抗心肌缺血，目前主要用于心臟手術(shù)或瓣膜置換術(shù)，防治血小板血栓形成。西洛他唑作為抗血小板藥物，可抑制血小板聚集和直接舒張血管，防止血栓形成及血管阻塞，還可使血小板的二次聚集量減少，對(duì)原發(fā)和繼發(fā)性血小板聚集都有抑制作用。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在傳統(tǒng)雙重抗血小板基礎(chǔ)上增加西洛他唑，可明顯減少血管造影再狹窄及血運(yùn)重建概率[17]。

2.1.3 血栓烷A2（TXA2）合成酶抑制劑 奧扎格雷作為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用。奧扎格雷可以發(fā)揮較強(qiáng)的抗血小板聚集增加腦血流量的作用，目前主要應(yīng)用于有效防止血栓形成和溶栓，抑制腦血管痙攣。

2.2 血小板二磷腺苷（ADP）受體拮抗藥

2.2.1 噻吩吡啶類 此類藥物包括噻氯匹定（Ticlopidine，TP）、氯吡格雷（Clopidogrel）及普拉格雷。噻氯匹定是一種有力和有效的抗血小板制劑，能同時(shí)阻止血小板的黏附，降低血液黏度，防止血栓形成[18]。氯吡格雷是新型ADP受體拮抗劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與TP十分相似，與之不同的是口服后起效快，副作用明顯低于噻氯匹定，不需要查血常規(guī)，現(xiàn)已成為TP的替代藥物。但氯吡格雷是前體藥物，需經(jīng)過肝臟代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物方可起效，遺傳多態(tài)性影響氯吡格雷反應(yīng)的變異性。薈萃分析提示，CYP2C19基因變異使接受氯吡格雷治療患者的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。最近的研究[20]發(fā)現(xiàn)，600 mg劑量的氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效要優(yōu)于300 mg劑量的氯吡格雷，且具有較高的安全性。普拉格雷是一種新型血小板二磷酸腺苷受體抑制劑，在體內(nèi)代謝開環(huán)后，生成具有生物活性的化合物R-138727，此物質(zhì)起著抑制P2Y12受體的作用。它有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性[21]。由于其代謝率比較高，口服后體內(nèi)能產(chǎn)生更多的活性代謝物作用于血小板。TRITON-TIMI38試驗(yàn)結(jié)果表明，普拉格雷比氯吡格雷能顯著減少缺血事件的發(fā)生率，包括支架內(nèi)血栓，但是其出血的危險(xiǎn)性增加。

2.2.2 環(huán)戊基三唑嘧啶類 代表藥物是替格瑞洛，是具有口服活性，可抑制ADP誘導(dǎo)的血小板反應(yīng)的選擇性P2Y12受體拮抗劑，其對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用[22]。不同于氯吡格雷和普拉格雷，替格瑞洛不需要代謝活化就具有抗血小板活性[23]。大規(guī)模PLATO試驗(yàn)結(jié)果表明[24]，與氯吡格雷相比替格瑞洛可明顯降低心血管死亡、MI或中風(fēng)的發(fā)生率，不增加總體主要出血發(fā)生率，但可增加非冠脈搭橋術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）相關(guān)主要出血發(fā)生率。張勇等[25]研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛對(duì)急診PCI術(shù)的抗栓治療具有良好的安全性和有效性。

2.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥 GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥目前主要包括阿昔單抗（Abciximab）、依替巴肽（Eptifibatide） 和替羅非班（Tirofiban）。GPⅡb/Ⅲa受體是血小板聚集的最后共同通路，阻斷GPⅡb/Ⅲa受體即可消除任何激活劑引起的血小板聚集。美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）/美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國心血管造影和介入學(xué)會(huì)（SCAI）2005年P(guān)CI治療指南中推薦對(duì)接受PCI的UP/NSTEMI患者，若未給予氯吡格雷，應(yīng)給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑（ⅠA），但如已服用氯吡格雷，行PCI術(shù)時(shí)給予GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的等級(jí)則降為Ⅱ類適應(yīng)證。另外，指南推薦對(duì)接受PCI的STEMI患者，應(yīng)盡可能早期給予阿昔單抗治療（ⅡaB）。但此類藥物需靜脈注射，因給藥不便，一般不用于長期治療。該藥還可引起嚴(yán)重出血和血小板減少。

3其他抗血小板新藥

目前研究中的新型抗血小板藥包括凝血酶受體拮抗劑，血友病因子（vWF）a1域拮抗劑ARC1779和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集阻斷劑C1腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1（CTRP-1）等。抗血小板治療發(fā)展較快，隨著對(duì)血小板功能、抗血小板治療及其藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異性的深入理解，需要優(yōu)化抗血小板藥物、劑型及劑量。未來可根據(jù)不同患者的特點(diǎn)及臨床表現(xiàn)選擇不同的抗血小板治療方案。

4 展望

抗血小板治療是心血管疾病治療的重要策略之一。但即使已進(jìn)行了強(qiáng)化抗血小板及抗凝治療，仍有一些患者發(fā)生支架內(nèi)急性或亞急性血栓。部分原因是由于阿司匹林和（或）氯吡格雷抵抗，或是機(jī)體本身對(duì)阿司匹林和（或）氯吡格雷敏感性差，因此需要了解不同人群的個(gè)體差異。目前血小板功能檢測(cè)手段的不斷提高也為個(gè)體化抗血小板治療提供了依據(jù)。對(duì)每一位需要抗栓治療的患者進(jìn)行血小板功能檢測(cè)，根據(jù)血小板功能檢測(cè)結(jié)果，制訂合理的個(gè)體化抗血小板方案，無疑會(huì)提高藥物療效，減少不良反應(yīng)。但長期以來血小板功能檢測(cè)是臨床的難點(diǎn)，目前尚無公認(rèn)的抗血小板藥物抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]。已有研究[27]表明，血小板殘余活性是缺血性心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此實(shí)施個(gè)體化抗血小板治療策略將是未來的主要趨勢(shì)。

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063000 河北省廊坊市，河北聯(lián)合大學(xué)2012級(jí)研究生（張文瓊）；煤炭總醫(yī)院心臟中心（吳迪）

吳迪，E-mail：wudimd07@sohu.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．11．024

R543.3

A

1672-5301（2014）11-1044－04

2014-08-12）