卒中新型危險因素的研究進展

康勁，唐立鴻，郭洪波

卒中是一種急驟起病的腦血液循環(huán)障礙性疾病，因具有預(yù)后差、致病致殘率高的特點而嚴重影響患者生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，我國目前每年有150萬～200萬新發(fā)卒中病例，且急性缺血性卒中占全部卒中的60%～80%[1]，而在2013年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）報告顯示，美國每年有61萬新發(fā)與18.5萬復(fù)發(fā)卒中病例，且平均40 s就有1人罹患卒中，約4 min就有1人因卒中而死亡[2]。深入探究影響卒中的危險因素并加予干預(yù)對臨床預(yù)后有重要意義。目前已取得公認的危險因素有：高血壓、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高同型半胱氨酸血癥、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、心房顫動、吸煙、酗酒、肥胖、無癥狀性頸動脈狹窄、年齡等。但近年國內(nèi)外仍有不少學(xué)者提出了一些尚未得到普遍認識的危險因素，本文旨在對這些新型危險因素進行綜述。

1 冠狀動脈鈣化

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcifica-tion，CAC）是動脈粥樣硬化的一部分。鈣化在粥樣硬化動脈中均存在，然而在正常動脈管壁則很少見。臨床上及時檢測CAC并對其進行評分可早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化及預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病風險。國外一份關(guān)于30項前瞻性隊列研究的薈萃分析認為，CAC能預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險[3]，并且計算機斷層掃描（computed tomography，CT）診斷CAC在美國和歐洲的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病一級預(yù)防中已得到公認及廣泛應(yīng)用[4]。盡管如此，近年關(guān)于CAC與卒中的影響卻鮮有報道。為了解CAC與卒中可能存在的聯(lián)系，2010年Kim等[5]利用Logistic回歸分析CAC與卒中的關(guān)系，在校正其他影響因素外，指出CAC與卒中發(fā)生有明顯相關(guān)性。具有較高CAC值的實驗組與非CAC值增高的對照組相比，卒中的發(fā)生率風險明顯增高［比值比（odds ratio，OR）1.72，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.05～2.80］。而最近德國學(xué)者Hermann等[6]利用Cox比例風險回歸評估CAC對卒中的預(yù)測作用，研究指出在排除年齡、血壓、低密度脂蛋白、糖尿病、吸煙等其他心腦血管經(jīng)典危險因素外，CAC能獨立預(yù)測Framingham風險評分（Framingham risk score）屬于低危（＜10%）或中危（10%～20%）的人群的卒中發(fā)生。在對納入的4180例既往無心腦血管疾病的受試者平均觀察（94.9±19.4）個月，共92例發(fā)現(xiàn)卒中（缺血性卒中82例，出血性卒中10例）?；€中位CAC值分析發(fā)現(xiàn)卒中組患者較無卒中組患者明顯更高（104.8 vs 11.2，P＜0.001），除經(jīng)典危險因素外，多因素分析同時證實CAC作為卒中獨立預(yù)測因素仍然成立［危險比（hazard ratio，HR）1.52，95%CI 1.19～1.92］。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是脂肪細胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)其具有抗動脈粥樣硬化、抗糖尿病以及抗炎等作用，在腦血管病中發(fā)揮著重要的保護作用[7]。近期國內(nèi)學(xué)者實驗研究表明，腦梗死患者其APN水平明顯低于正常對照組，且梗死病情越重、病灶體積越大、持續(xù)時間越長，其APN值呈遞減趨勢，差異具有顯著性[8]。但有報道指出血清APN值水平不能反映腦梗死灶體積的大小[9]。主要是因為腦梗死患者血清APN水平的變化，反映的僅僅是腦梗死后APN作為炎癥調(diào)節(jié)因子被消耗的多少變化而已，腦梗死灶的大小不能簡單通過測定APN的水平來判定。然而，APN在卒中的作用影響機制仍然是存在爭議的。Arregui等[10]一項最新的Meta分析和前瞻性研究表明，在校正其他與APN相關(guān)的卒中危險因素外，APN水平與卒中的發(fā)生風險缺乏足夠的聯(lián)系。目前我們主要認為APN在腦血管病中的神經(jīng)保護作用及其機制如下：①APN能上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮（nitric oxide，NO）合酶表達，促使內(nèi)皮細胞釋放NO，松弛血管平滑肌，調(diào)節(jié)血管舒縮功能，抑制平滑肌細胞增殖并減少膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，從而維持血管內(nèi)皮功能；②APN與內(nèi)皮祖細胞協(xié)同在體內(nèi)外發(fā)揮促血管發(fā)生和側(cè)支循環(huán)形成的作用；③APN能減少腦血管內(nèi)皮細胞炎性因子分泌，與超敏C-反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子-α表達水平呈負相關(guān)，發(fā)揮APN的抗炎作用[11]。臨床上有望通過提高卒中高危人群血漿APN水平來預(yù)防卒中發(fā)病，這將會給今后卒中的預(yù)防和治療提供可能的新的干預(yù)靶點。

3 高尿酸血癥

目前國際上對高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是否是缺血性卒中發(fā)生和轉(zhuǎn)歸不良的危險因素仍然持有爭議。盡管越來越多的報道指出，血尿酸增高與卒中的預(yù)后不良有關(guān)，但有個別研究卻得出相反的觀點。高水平的尿酸可促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化，促進脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以及利于氧自由基的生成，進而影響動脈粥樣硬化。且大量的尿酸會沉積在血管壁，容易造成血管內(nèi)膜損傷并發(fā)生炎癥反應(yīng)。而尿酸的增加也可能與血小板黏附性增加相關(guān)，進而促進血栓生成，影響卒中的發(fā)展過程。為評估尿酸增高與急性卒中之間的關(guān)系，Kim等[12]展開了16項回顧性隊列研究，對238 449例成人資料進行了系統(tǒng)的Meta分析，其研究結(jié)果為：較正常尿酸組相比，高尿酸組缺血性卒中發(fā)生相對危險度（relative risks，RR）1.47（95%CI 1.19～1.76），缺血性卒中死亡RR 1.26（95%CI 1.12～1.39）。這項研究結(jié)果有力地提示HUA顯著增加缺血性卒中發(fā)生率和死亡率風險。不僅如此，Bos等[13]在鹿特丹研究中對4385例受試者追蹤調(diào)查8.4年以研究血清尿酸水平與心肌梗死和卒中的關(guān)系，Cox比例風險模型分析表明，校正年齡和性別后，血清尿酸水平處于最高五分位數(shù)者與處于最低五分位數(shù)者相比，其缺血性卒中風險增高1．77倍（95%CI 1.10～2.83），這種情況并不能簡單通過校正其他因素而得到改變。不同的是，2002年Chamorro等[14]在連續(xù)881例急性缺血性卒中患者中對入院時血清尿酸水平與早期神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的關(guān)系進行了探討，結(jié)果顯示基線血清尿酸水平與入院時神經(jīng)功能缺損程度和CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）測量的最終梗死體積成反比，提示血清尿酸濃度是出現(xiàn)轉(zhuǎn)歸良好的獨立預(yù)測因素。血清尿酸濃度每增加60 μmol/L，臨床轉(zhuǎn)歸良好的概率增加12%。尿酸作為保護因子，其可能的機制是：尿酸是人體內(nèi)數(shù)量最多的水溶性抗氧化物，具有非常強的抗氧化作用，能保護細胞外超氧化物歧化酶和清除卒中過程中產(chǎn)生的大量自由基。近期的一項臨床預(yù)試驗已經(jīng)證實，結(jié)合靜脈溶栓重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）和外源性尿酸干預(yù)的綜合療法是安全的，其可阻止尿酸水平的早期下降，并降低脂質(zhì)過氧化作用[15]。系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在損傷血管，由于較小的血管比大血管更容易發(fā)生堵塞，因此卒中累及小血管的概率明顯高于較大的血管[17]。美國Lee等[18]對既往12項研究的48 596例受試者進行Meta分析表明，在排除其他心腦血管危險因素外，尿微量白蛋白的出現(xiàn)伴隨更高的卒中風險（RR 1.92，95%CI 1.61～2.28；P＜0.001）。在多因素回歸分析方面，高血壓患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的風險較血壓正常的患者高5倍（95%CI 1.13～21.90，P＜0.05），而糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的風險較非糖尿病患者高27.1倍（95%CI 9.58～76.82，P＜0.01）。由此可見，微量白蛋白尿的發(fā)生往往與糖尿病、高血壓相關(guān)，且在卒中的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[19]。Cho等[20]對361例卒中患者進行回顧性試驗，證實卒中早期（72 h內(nèi)）出現(xiàn)微量白蛋白尿的患者其早期神經(jīng)功能惡化和出血性轉(zhuǎn)化更高。還有報道指出，在急性期卒中發(fā)生時，尿微量白蛋白的出現(xiàn)被證實是預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子，而且尿微量白蛋白伴隨C反應(yīng)蛋白的增高與炎癥反應(yīng)有關(guān)[21]，可見尿微量白蛋白的出現(xiàn)涉及多種損傷機制。臨床上預(yù)防卒中的發(fā)生及改善預(yù)后除治療血管病變等因素外，改善蛋白尿也將是一個可能的選擇[22]。

4 尿微量白蛋白

近年資料顯示，檢測尿微量白蛋白（urinary microalbumin，mAlb）有望成為一個既經(jīng)濟又方便的預(yù)防及篩查卒中的手段。微量白蛋白尿（30～300 mg/24 h）作為高血壓的靶器官損害的表現(xiàn)之一[16]，尿中出現(xiàn)微量白蛋白常發(fā)生于腎功能損傷、糖尿病腎病、高血壓等患者。它是腎臟和心血管系統(tǒng)改變的早期征象，并可認為是動脈病變的預(yù)兆。尿微量白蛋白出現(xiàn)在血液

5 體溫

腦缺血、缺氧常常引起神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變，出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)功能障礙。而體溫則是局灶性或全腦缺血后影響神經(jīng)細胞損傷嚴重程度的一個重要因素，機體發(fā)熱通過多種機制可直接或間接與卒中有關(guān)，值得一提的是，高溫后腦代謝率的增加是一個重要的不良因素。在37℃以上時，體溫每升高1℃，腦代謝率增加13%[23]。炎癥與感染常是卒中的誘因，因此可通過發(fā)熱這一抗炎癥反應(yīng)的指征來判斷卒中的情況。一項最新的薈萃分析表明，入院24 h內(nèi)發(fā)熱的缺血性卒中患者其1個月內(nèi)的死亡率是非發(fā)熱患者的1倍以上[24]。Tiainen等[25]對985例使用靜脈溶栓治療的急性卒中患者觀察體溫、白細胞計數(shù)和C反應(yīng)蛋白，研究發(fā)現(xiàn)在首個24 h內(nèi)體溫升高的患者其溶栓效果更差及預(yù)后不良（OR 0.66/℃；95%CI 0.45～0.95；P=0.03）。與此不同的是，一份來自卑爾根的前瞻性研究分析入院6 h內(nèi)體溫下降伴隨卒中的嚴重程度增加[26]。這也和Boysen等[27]的報道基本一致。因此，在對急性發(fā)熱的卒中患者進行亞低溫治療時需要同時考慮超聲溶栓的治療溫度這一因素。但毫無疑問的是，亞低溫治療是目前較為可靠、安全的一種腦保護措施[28]，而高劑量的撲熱息痛也將有望成為一種有效，安全且便宜的治療急性卒中的手段[29]。

6 氧化三甲胺

在人體進食后，某些腸道細菌在消化營養(yǎng)物卵磷脂（磷脂酰膽堿）時容易生成副產(chǎn)物氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO），這是一種有助于引發(fā)動脈粥樣硬化的物質(zhì)。TMAO能使膽固醇進入血管壁，干擾膽固醇正常的新陳代謝，從而造成脂肪堆積，容易引起致命的心腦血管疾病。Hazen等[30]對4000多例在克利夫蘭醫(yī)院進行心臟評估的成人隨訪3年后測定了受試者的TMAO水平后發(fā)現(xiàn)，血TMAO水平較高與隨后3年死亡和非致死性心臟病發(fā)作或卒中風險較高相關(guān)（HR 2.54；95%CI 1.96～3.28）。這些結(jié)果佐證了Hazen等[31]之前發(fā)表在Nature雜志的另一項研究的結(jié)果：腸道菌群對一種見于動物產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)相似營養(yǎng)物（肉堿）的代謝與TMAO產(chǎn)生及心腦血管疾病發(fā)作風險相關(guān)聯(lián)。但當這些相同的受試者被給予短期廣譜抗生素抑制腸道菌群時，他們的TMAO水平被抑制，并且沒有更多的TMAO形成。因此，測定血TMAO水平將有望成為猜測心腦血管風險的有效方法，對臨床預(yù)防心肌梗死與卒中有重要意義。通過繼續(xù)研究開發(fā)一種清除TMAO合成細菌的抗生素，抑或服用益生菌促進不會產(chǎn)生TMAO的細菌增長，或者通過基因技術(shù)控制腸道細菌產(chǎn)生TMAO，這些都可能為今后治療提供新的干預(yù)靶點。

卒中是常見的腦血管疾病[32]。積極尋找更有效的防治策略始終是對醫(yī)學(xué)界的挑戰(zhàn)。目前無論是對傳統(tǒng)危險因素還是新的危險因素，我們的重視程度都遠遠不夠。必須意識到的是，我們在對傳統(tǒng)公認的卒中危險因素加以干預(yù)時，仍有部分情況不容樂觀。只有對潛在的危險因素更多地認識，找出積極應(yīng)對的方法，才能使卒中得到更好的治療。這將值得期待。

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【點睛】

通過介紹卒中新型危險因素的研究進展，有望促進臨床上嘗試多途徑干預(yù)卒中，將給卒中的預(yù)防和預(yù)后帶來益處。