個(gè)體化靜脈溶栓治療的研究進(jìn)展

趙秋云，丁紅，徐運(yùn)

卒中是繼癌癥之后的世界第二大死亡原因[1]，缺血性卒中占卒中比例的60%～80%[2]。循證醫(yī)學(xué)表明重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓可明顯降低腦梗死致死率、致殘率[3-6]。然而，最近中國(guó)國(guó)家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究顯示，我國(guó)只有1.6%的患者接受了rt-PA靜脈溶栓治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他發(fā)達(dá)國(guó)家的平均水平（8%～10%）[7-8]。一方面是由于患者就診意識(shí)不強(qiáng)，延誤溶栓時(shí)間；另一方面，雖然國(guó)內(nèi)外均有規(guī)范化溶栓治療指南，但由于卒中患者發(fā)病時(shí)常伴有不同的病史和高危因素，個(gè)體差異較大，以及溶栓本身腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，影響臨床醫(yī)師的決策等等[7，9-10]。本文將有關(guān)靜脈溶栓個(gè)體化臨床研究的最新進(jìn)展做一綜述，希望對(duì)臨床醫(yī)師有一定幫助。

1 靜脈溶栓合并特殊病史

1.1 靜脈溶栓合并心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是心源性卒中的最主要原因，其臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，預(yù)后不佳，且自發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)較高，同時(shí)研究[11]發(fā)現(xiàn)，溶栓藥物易促使心臟栓子溶解導(dǎo)致再栓塞，合并AF患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高[3-5，12]，合并AF患者較未合并AF患者靜脈溶栓后整體預(yù)后較差[8，13-15]。但有臨床研究發(fā)現(xiàn)，合并AF患者并非是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16-19]，且合并AF患者溶栓后預(yù)后較未溶栓者更好[13，20]。第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)（the third international stroke trial，IST-3）研究[21]其亞組分析發(fā)現(xiàn)，合并AF患者溶栓或不溶，其預(yù)后都差于無AF組，但其溶栓后的獲益與無AF組相當(dāng)，支持符合條件的合并AF患者靜脈溶栓治療。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）[22]建議：符合適應(yīng)證的合并AF患者或心源性卒中者推薦靜脈rt-PA溶栓（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中早期治療指南[23]未將合并AF作為靜脈溶栓治療禁忌證［除非伴嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損，如美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分＞25分，或有明確禁忌證，如合并嚴(yán)重糖尿病等］。2013年最新發(fā)表的一項(xiàng)多中心、前瞻性關(guān)于合并AF缺血性卒中患者溶栓療效的研究結(jié)果也支持該類患者行靜脈rt-PA溶栓治療[24]。

1.2 靜脈溶栓合并惡性腫瘤 2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]及一些小樣本合并AF或者合并意識(shí)障礙的缺血性卒中患者靜脈溶栓研究[13，25]將該類患者視為排除標(biāo)準(zhǔn)。但目前有少量小規(guī)模研究提示，合并惡性腫瘤急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后死亡率未明顯增高，或其死亡增加是由于全身其他合并癥，并推薦在溶栓前接受增強(qiáng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）/顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，根據(jù)不同部位、不同種類的惡性腫瘤來建議是否能溶栓[26-27]。需要進(jìn)一步臨床循證證據(jù)。

1.3 靜脈溶栓合并腦動(dòng)脈夾層 靜脈溶栓合并腦動(dòng)脈夾層可致缺血性卒中[28]。目前僅有小樣本研究報(bào)道了靜脈溶栓合并頸動(dòng)脈夾層患者溶栓治療有效，且沒有發(fā)生出血等并發(fā)癥[29-30]。尚缺乏大樣本臨床證據(jù)，臨床上尚須仔細(xì)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益。

1.4 缺血性卒中發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)行外科手術(shù)、近期心肌梗死患者 目前尚缺乏該類患者的溶栓研究。中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2010年版[31]規(guī)定近2周內(nèi)有過大的外科手術(shù)、近3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死者為靜脈溶栓禁忌之一。2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]對(duì)于此前3個(gè)月內(nèi)曾行外科手術(shù)、近期心肌梗死的患者認(rèn)為可考慮使用靜脈纖溶劑，需權(quán)衡潛在增加的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期效益（Ⅱb類推薦，C級(jí)證據(jù)）。這是美國(guó)指南較以往的新規(guī)定，但目前該類患者臨床研究較少，推薦級(jí)別較低，有待進(jìn)一步研究。

2 缺血性卒中發(fā)病時(shí)伴隨溶栓高危因素

2.1 缺血性卒中發(fā)病時(shí)伴有高血糖 高血糖是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[32]。卒中后合并血糖升高是常見的臨床現(xiàn)象，對(duì)于卒中后高血糖的定義尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般采用隨機(jī)血糖≥140 mg/dl為限[33]。與正常血糖組比較，高血糖組患者早期再灌注風(fēng)險(xiǎn)增加，從靜脈溶栓治療中獲益較少，且預(yù)后不佳[34]。Alvarez-Sabin等[34-35]發(fā)現(xiàn)缺血性卒中發(fā)病時(shí)合并高血糖患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，血清血糖濃度＞140 mg/dl時(shí)，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，當(dāng)血糖濃度＞150 mg/dl時(shí)，其癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示，高血糖使缺血腦組織代謝紊亂，酸中毒，自由基生成增多，加重破壞缺血區(qū)腦組織損傷，破壞血管內(nèi)皮，損傷缺血區(qū)的血管，與發(fā)生出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，從而影響預(yù)后[36]。該研究報(bào)道，血糖高于140 mg/dl時(shí)溶栓，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，調(diào)整血糖，可提高溶栓有效性和安全性。

2.2 缺血性卒中發(fā)病時(shí)伴有高血壓 高血壓也是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[37]。2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]規(guī)定溶栓前收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＞185 mmHg，舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）＞110 mmHg為排除標(biāo)準(zhǔn)。Alexandrov等[38]發(fā)現(xiàn)溶栓前SBP每減少10 mmHg，其溶栓后血管完全再通優(yōu)勢(shì)比增加0.85［比值比（odds ratio，OR）0.85；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.74～0.98，P=0.022］，3個(gè)月后預(yù)后良好的患者溶栓前平均SBP低于預(yù)后不良者［（153±20）mmHg vs（160±25）mmHg，P=0.027］，溶栓前SBP水平與血管再通率及預(yù)后相關(guān)。歐洲急性卒中協(xié)作研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS-Ⅱ）的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SBP基線高，可增加溶栓后7 d內(nèi)腦實(shí)質(zhì)血腫風(fēng)險(xiǎn)（OR 1.27，95%CI 1.07～1.51）及3個(gè)月后預(yù)后不良（OR 0.84，95%CI 0.74～0.94）[39]?？梢姡芩ㄇ安煌哐獕核綄?duì)溶栓療效是有影響的。期待今后更多的臨床研究成果來指導(dǎo)溶栓后血壓的管理。

2.3 缺血性卒中發(fā)病時(shí)伴有意識(shí)障礙 伴有意識(shí)障礙的缺血性卒中患者一般卒中程度較重，預(yù)后差。目前單獨(dú)關(guān)于這類患者的溶栓研究很少。我國(guó)江蘇省8家醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究，分析了伴有意識(shí)障礙缺血性卒中患者溶栓的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)3個(gè)月后，溶栓組神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸優(yōu)于對(duì)照組，而死亡率和出血率并未增加[25]。提示伴有意識(shí)障礙患者溶栓治療也獲益。

2.4 溶栓前接受抗血小板或抗凝治療 抗凝或抗血小板治療會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，若發(fā)病前曾接受抗凝或抗血小板治療，可能會(huì)增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。目前關(guān)于該類患者的臨床研究較少，大部分溶栓研究將發(fā)病前48 h內(nèi)使用肝素且部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長(zhǎng)、發(fā)病時(shí)服用抗凝劑作為排除標(biāo)準(zhǔn)，而未排除抗血小板治療。中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2010年版[31]規(guī)定“已口服抗凝劑，且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5，最近48 h內(nèi)接受肝素治療（APTT高于正常范圍的上限）”為禁忌。而2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]關(guān)于這點(diǎn)的INR值為1.7，且為3 h禁忌（抗凝劑為普通肝素或低分子肝素或達(dá)那肝素），并新增發(fā)病3～4.5 h靜脈溶栓治療的相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)：若口服抗凝劑，無論INR數(shù)值為何均為相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)。2012年美國(guó)跟著指南走（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-Stroke）[40]和2011年加拿大卒中網(wǎng)（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）[41]兩個(gè)大樣本登記研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)口服抗凝劑，INR＜1.7的患者在發(fā)病3 h內(nèi)行靜脈溶栓治療可增加良好預(yù)后，且并未增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 缺血性卒中發(fā)病時(shí)伴有癇性發(fā)作 此類患者的溶栓研究較少。有研究[42]的亞組分析發(fā)現(xiàn)，伴有癇性發(fā)作的缺血性卒中溶栓治療較未溶栓者3個(gè)月預(yù)后良好，未增加致死率。中國(guó)急性缺血性卒中診治指南2010年版[31]未將該類患者視為禁忌證，2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]也是延續(xù)以往的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，伴有癇性發(fā)作的患者靜脈rt-PA溶栓是可行的，但需證明其遺留的神經(jīng)功能缺損是繼發(fā)于卒中（Ⅱa級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

3 其他與溶栓預(yù)后相關(guān)的因素

3.1 年齡和溶栓劑量 目前沒有關(guān)于＜18歲患者溶栓治療的研究，臨床上關(guān)于＜18歲的溶栓經(jīng)驗(yàn)也非常有限，只有少數(shù)年齡在8～17歲的溶栓病例[43-44]中未出現(xiàn)并發(fā)癥，且預(yù)后良好。

高齡（年齡≥80歲）是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素[32，45]，可能與老年人（年齡＞60歲）微血管病變[46]及合并其他危險(xiǎn)因素率較高相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[47-49]雖然＞80歲患者靜脈溶栓后整體預(yù)后差于＜80歲者，但其整體預(yù)后優(yōu)于同齡的不溶栓患者，并未明顯增加癥狀性出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，且其獲益主要來自3 h內(nèi)。IST-3[21]研究亞組分析得出＞80歲者無論溶栓與否，其預(yù)后均差于＜80歲者，但其溶栓后獲益程度與＜80歲者相當(dāng)，且獲益主要來自于＜3 h亞組，并支持對(duì)符合條件的＞80歲患者行靜脈溶栓治療。2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]規(guī)定3 h時(shí)間窗內(nèi)靜脈溶栓治療的年齡為≥18歲（無上限），而對(duì)于3～4.5 h則將年齡＞80歲視為相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）[22]對(duì)于＞80歲患者，也推薦溶栓治療，并指出其效益主要來自＜3 h亞組。

2005年日本衛(wèi)生福利勞動(dòng)部[50]認(rèn)可rt-PA劑量0.6 mg/kg在日本開展起來，之后日本阿替普酶臨床試驗(yàn)研究（Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT，J-ACT Ⅱ）[51-52]顯示：rt-PA 0.6 mg/kg與0.9 mg/kg（國(guó)際通用計(jì)量）相比，二者具有相當(dāng)?shù)呐R床療效，并能降低癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。我們期待更多關(guān)于亞洲人群（特別是中國(guó)人群）靜脈rt-PA溶栓低劑量（0.6 mg/kg）的研究。

3.2 輕型卒中 輕型卒中亦稱一過性卒中、微/小卒中，一般指癥狀輕微、非致殘性的，僅遺留輕度神經(jīng)功能缺損的卒中（NIHSS評(píng)分≤4分）[53]。該類患者的卒中癥狀輕微，極易被患者和醫(yī)生忽視，多數(shù)認(rèn)為其溶栓收益與風(fēng)險(xiǎn)比不佳，早期指南及大部分溶栓研究都將它們排除在外。然而GWTG-Stroke發(fā)現(xiàn)未接受溶栓治療的此類患者中約有1/3者預(yù)后不良[53]，目前僅有少量研究或登記[54-56]包含NIHSS評(píng)分＜5分、卒中癥狀迅速緩解的患者，并顯示他們?nèi)芩ê蟀l(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）風(fēng)險(xiǎn)很低，且存在一定臨床獲益。2013年發(fā)表在Stroke上的關(guān)于輕中度卒中患者早期溶栓的研究[57]也發(fā)現(xiàn)，早期（癥狀發(fā)生后90 min內(nèi)）靜脈溶栓治療可使輕度卒中患者的3個(gè)月結(jié)局得到改善。2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]和2012重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）[22]均建議該類患者可考慮靜脈溶栓治療，但由于研究獲益的證據(jù)不多，其推薦和證據(jù)級(jí)別不高。

3.3 嚴(yán)重卒中 嚴(yán)重卒中一般指NIHSS評(píng)分＞20分、基線MRI或CT顯示大面積梗死或早期征象（如低密度影＞1/3大腦中動(dòng)脈區(qū)域、腦溝變淺、腦回腫脹、灰白質(zhì)界限不清）的卒中[58]。一些研究[58]發(fā)現(xiàn)基線卒中嚴(yán)重程度與溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，基線NIHSS評(píng)分＞20分是sICH的危險(xiǎn)因素[18，59]，影像學(xué)早期大面積梗死或征象是影響溶栓后預(yù)后不良的因素之一[60]。指南雖未規(guī)定嚴(yán)重卒中者為溶栓禁忌，但由于其溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)較大，且預(yù)后良好證據(jù)不足，該類患者在臨床溶栓工作開展及研究中明顯受限。研究[19]提示，雖然嚴(yán)重卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高，但并不能確定增加sICH風(fēng)險(xiǎn)率，且仍可從溶栓重獲益。Hacke等[61]將美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病及卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）和北美多國(guó)聯(lián)合研究阿替普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中的非介入性療法研究（Alteplase ThromboLysis for Acute Non-interventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）的研究結(jié)果綜合分析后也發(fā)現(xiàn)，高NIHSS評(píng)分非腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅱ型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基線NIHSS評(píng)分＞20分者仍能從溶栓中獲益。最新的一項(xiàng)針對(duì)前循環(huán)的嚴(yán)重卒中患者的前瞻性研究顯示，靜脈rt-PA治療能夠顯著改善其臨床結(jié)局[62]。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）[22]指出NIHSS評(píng)分＞25分，或影像學(xué)顯示早期大面積梗死證據(jù)時(shí)的患者溶栓需謹(jǐn)慎（Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。而2013年美國(guó)AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]則詳細(xì)提出CT顯示低密度范圍大于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)域1/3的患者視為溶栓禁忌。

3.4 急性基底動(dòng)脈閉塞 急性基底動(dòng)脈閉塞患者往往預(yù)后較差。較少的研究發(fā)現(xiàn)該類患者可從溶栓中獲益。Schonewille等[63]前瞻性研究了619例基底動(dòng)脈閉塞患者不同治療方案的療效，結(jié)果顯示靜脈溶栓獲得的效益/風(fēng)險(xiǎn)比與動(dòng)脈溶栓相當(dāng)。對(duì)于后循環(huán)梗死患者可適當(dāng)延長(zhǎng)時(shí)間窗，當(dāng)然，溶栓總體上越早越好，有研究[64]顯示，該類患者在6 h內(nèi)溶栓療效最佳，6～24 h有效，＞24 h或有影像學(xué)梗死者要慎重考慮。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國(guó)專家共識(shí)（2012版）[22]建議急性基底動(dòng)脈閉塞患者溶栓時(shí)間窗可以適當(dāng)延長(zhǎng)，且可不受NIHSS評(píng)分限制（Ⅳ級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)）。

3.5 超過標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間窗患者 Wardlaw等[65]分析國(guó)際 證醫(yī)學(xué)協(xié)作組織卒中試驗(yàn)登記系統(tǒng)（Cochrane Stroke Group Trials Register，Cochrane）中rt-PA靜脈溶栓研究后，發(fā)現(xiàn)6 h內(nèi)靜脈溶栓顯著減少遠(yuǎn)期致殘率和致死率，但明顯增加了顱內(nèi)出血率。Lees等[66]將NINDS、ECASS、ATLANTIS、2008年澳大利亞發(fā)表的一項(xiàng)溶栓影像學(xué)評(píng)估試驗(yàn)（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）中超過4.5 h靜脈溶栓患者匯總分析后得出，在多模式MRI指導(dǎo)下超過4.5 h溶栓仍有獲益，獲益少于危害。而幾項(xiàng)大型前瞻性臨床研究（ECASS-Ⅰ、Ⅱ、ATLANTIS-A、B）關(guān)于擴(kuò)大至發(fā)病6 h內(nèi)溶栓均以失敗告終[66]。IST-3[21]對(duì)12項(xiàng)發(fā)病6 h內(nèi)靜脈溶栓或?qū)φ战M的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)匯總分析后未獲得4.5～6 h獲益的證據(jù)（OR 1.07，95%CI 0.96～1.20，P=0.24）。

Hacke等[67-68]曾研究在多模CT或MRI指導(dǎo)下，可將靜脈溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)到6 h。國(guó)家“十一五”計(jì)劃曾支持開展多模式CT指導(dǎo)靜脈溶栓研究，并最終得出多模式CT指導(dǎo)下對(duì)3～9 h溶栓是超過時(shí)間窗患者的一種可選擇的辦法，但由于研究樣本量小，缺乏對(duì)照，仍需進(jìn)一步研究證明[69]。

綜上所述：缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療應(yīng)在規(guī)范化的基礎(chǔ)上考慮個(gè)體化治療方案，提高溶栓有效性和安全性。當(dāng)然，個(gè)體化溶栓方案還需要更多的 證學(xué)依據(jù)，不斷完善。

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【點(diǎn)睛】

本文對(duì)影響靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓個(gè)體化治療方案制定的因素進(jìn)行了介紹，闡述了急性缺血性卒中患者合并其他疾病、具有出血轉(zhuǎn)化高危因素、輕型或重型卒中、超出時(shí)間窗、基底動(dòng)脈閉塞等特殊情況下溶栓治療的研究進(jìn)展。