超敏肌鈣蛋白和心力衰竭的研究進(jìn)展

曹建紅（綜述） 于萍 范慧敏（審校）

綜 述

超敏肌鈣蛋白和心力衰竭的研究進(jìn)展

曹建紅（綜述） 于萍 范慧敏（審校）

超敏肌鈣蛋白； 心力衰竭

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）發(fā)病率和死亡率較高[1]，是威脅人類健康的殺手，其猝死率是普通人群的5倍[2]。心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和心排血量減少引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病患者的嚴(yán)重階段。幾乎所有的心血管疾病發(fā)展到終末階段都會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。盡管心力衰竭的原因各不相同，但心力衰竭時(shí)，心肌由于機(jī)械損傷、缺血缺氧、能量耗竭、氧自由基損傷等因素，均可出現(xiàn)肌纖維溶解，肌漿網(wǎng)畸變[3]，或?yàn)槔w維組織取代，甚至壞死，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)彌散至心臟間質(zhì)組織。心肌細(xì)胞損傷可致心力衰竭，長(zhǎng)期心力衰竭也會(huì)引起心肌損傷，二者互為因果。如何正確識(shí)別心力衰竭并盡早發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良的患者，給予重點(diǎn)治療和長(zhǎng)期管理，降低其住院率和死亡率是亟待解決的問(wèn)題。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新的治療手段對(duì)心肌損傷標(biāo)記物敏感性和特異性提出了更高的要求。

1987 年，Cummins 等[4]將肌鈣蛋白 I（TnI）檢測(cè)方法用于臨床，1995年美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)心肌肌鈣蛋白成為急性冠脈綜合征的最新實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)；2003年美國(guó)心臟學(xué)會(huì)制定急性心梗治療指南時(shí)將心肌生化標(biāo)記物優(yōu)先次序定為心肌肌鈣蛋白優(yōu)于肌酸激酶同工酶，肌酸激酶同工酶優(yōu)于肌酸激酶；2007年美國(guó)國(guó)立研究院臨床生化實(shí)踐指南首次以指南的形式進(jìn)一步明確了心肌肌鈣蛋白的地位。目前已用于評(píng)估心力衰竭發(fā)生發(fā)展的心臟標(biāo)志物[5]較多，反映心臟負(fù)荷的有腦鈉肽（BNP）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎上腺髓質(zhì)素和腎上腺髓質(zhì)中段肽（MR-proADM）、基質(zhì)裂解素2（ST2）；反映心肌炎癥的心臟標(biāo)志物有 C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、白介素（IL）-1、IL-6、IL-18；反映心肌細(xì)胞間質(zhì)重構(gòu)的有前膠原Ⅲ型；心肌組織損傷壞死的確定標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白目前在心力衰竭的危險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估中起重要作用。心肌肌鈣蛋白是目前得到廣泛認(rèn)可的評(píng)估心肌損害的心臟生化標(biāo)志物。

1 心肌肌鈣蛋白

肌鈣蛋白復(fù)合物包括三部分：T（TnT）、I（TnI）、C（TnC）。TnC在心肌和骨骼肌均可表達(dá)，而前兩種心肌標(biāo)志物為心肌特異性，診斷心肌壞死具有很高特異性[6]。肌鈣蛋白目前多作為一種心肌損傷壞死的確定標(biāo)志物，肌鈣蛋白升高具有重要的意義，有助于識(shí)別高?；颊?，排除非心源性疾病患者，并制訂早期治療方案。但目前的心肌肌鈣蛋白測(cè)定方法在癥狀出現(xiàn)2小時(shí)后僅71%的患者可在血中檢測(cè)出升高的心肌肌鈣蛋白[7]，發(fā)病早期肌鈣蛋白陰性的患者仍可能存在一定不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

2 超敏肌鈣蛋白

檢測(cè)高敏肌鈣蛋白方法是對(duì)常規(guī)測(cè)定肌鈣蛋白進(jìn)行方法學(xué)改進(jìn)，使肌鈣蛋白測(cè)定更靈敏和精確，能夠使測(cè)定值尚在常規(guī)測(cè)定方法的正?；蚍菦Q定性范圍內(nèi)時(shí)即有診斷價(jià)值。2001年Morrow及其同事[8]在研究中發(fā)現(xiàn)，采用不同的肌鈣蛋白參考值（第99百分位值、CV＜10%的第99百分位值、WHO的參考值）診斷的急性冠脈綜合征人群范圍有明顯差別，采用CV＜10%的第99百分位值作為正常參考值時(shí)診斷的急性冠脈綜合征病例比采用WHO正常參考值病例多12%，采用第99百分位值比采用WHO正常參考值診斷病例多22%，用3個(gè)不同參考值診斷的病例組的心臟事件和再梗死率無(wú)顯著性差異。Amodio等[9]在其研究中將測(cè)定參考值由CV＜10%的第99百分位值改為第99百分位值，診斷急性心梗的敏感性上升13%［從64%（95%CI：54%～73%）至 77%（95%CI：68%～85%）］，診斷心梗的特異性僅下降9%。國(guó)外多位學(xué)者對(duì)超敏肌鈣蛋白的參考值范圍上限（第99百分位值）進(jìn)行探討，Apple等[10]采用 Advia Centeur TNT-ultra測(cè)定第99%百分位值和CV＜10%的99%百分位值為0．034 ng/ml，發(fā)病入急診室首次測(cè)定肌鈣蛋白時(shí)診斷急性冠脈綜合征的敏感性為74%，特異性為84%。國(guó)外多項(xiàng)研究結(jié)果均表明，超敏肌鈣蛋白較傳統(tǒng)的心肌損傷標(biāo)志物更敏感。Latini和同事對(duì)Val-HeFT研究[11]中4053例患者進(jìn)行常規(guī)肌鈣蛋白和超敏肌鈣蛋白檢測(cè)，結(jié)果表明，10．4%的患者檢測(cè)到常規(guī)肌鈣蛋白濃度，92%患者檢測(cè)到超敏肌鈣蛋白濃度[12]。由于超敏肌鈣蛋白較傳統(tǒng)檢測(cè)方法的檢測(cè)低限低10～100倍，同時(shí)滿足在參考范圍上限第99百分位值變異系數(shù)≤10%的分析精密度要求，因而能早期識(shí)別常規(guī)肌鈣蛋白方法不能識(shí)別的急性非ST段抬高心梗和不穩(wěn)定型心絞痛高?；颊?。

3 超敏肌鈣蛋白和心力衰竭

Carsten等[13]對(duì)149例CHF患者和84例健康對(duì)照者采集血清樣本進(jìn)行超敏肌鈣蛋白檢測(cè)，結(jié)果表明CHF組超敏肌鈣蛋白水平明顯高于對(duì)照組，并與NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0．79，P＜0．001），超敏肌鈣蛋白水平隨紐約心功能分級(jí)（NYHA）、LVEF、水鈉潴留嚴(yán)重程度加重而升高，提示超敏肌鈣蛋白獨(dú)立于NT-proBNP對(duì)CHF患者有預(yù)后意義，超敏肌鈣蛋白的應(yīng)用范圍從心肌缺血延展到慢性心力衰竭。

Egstrup等[14]對(duì)416例左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45%的慢性收縮性心力衰竭的門診患者，采集就診時(shí)留取的血清樣本進(jìn)行超敏肌鈣蛋白和NT-proBNP檢測(cè)，并根據(jù)超敏肌鈣蛋白第99百分位值進(jìn)行分組，隨訪4．4年。結(jié)果表明，高敏肌鈣蛋白水平與患者生存率呈顯著負(fù)相關(guān)，超敏肌鈣蛋白水平是優(yōu)于NT-proBNP及其他生化標(biāo)記物的心力衰竭預(yù)測(cè)因子，提示超敏肌鈣蛋白水平升高的非冠心病導(dǎo)致心力衰竭患者預(yù)后較差。Saunders等[15]對(duì)參與ARIC研究的年齡在54～74歲無(wú)冠心病和卒中的9698例患者采集血清樣本進(jìn)行超敏肌鈣蛋白檢測(cè)，結(jié)果表明，即使超敏肌鈣蛋白水平輕微升高（≥0．003 μg/L），死亡和 HF 風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0．05），與 NT-proBNP作用相似，但優(yōu)于高敏CRP；超敏肌鈣白水平升高和無(wú)已知冠心病/卒中的人群發(fā)生心衰和死亡事件相關(guān)。

Latini等[12]通過(guò)對(duì)Val-HeFT試驗(yàn)的研究人群（左室收縮功能受損的4053例慢性HF患者）進(jìn)行超敏肌鈣蛋白水平檢測(cè)，提示超敏肌鈣蛋白水平檢測(cè)對(duì)心力衰竭有預(yù)后意義。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于監(jiān)測(cè)和管理HF很重要，因?yàn)槔碚撋铣艏♀}蛋白可以監(jiān)測(cè)慢性HF的穩(wěn)定性。如果針對(duì)超敏肌鈣蛋白水平程度的升高，能對(duì)HF患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，隨之制訂改善預(yù)后的治療方法，那么超敏肌鈣蛋白水平檢測(cè)用于指導(dǎo)治療將被研究，就像最近對(duì)BNP的研究一樣。

Serge和同事對(duì)2個(gè)獨(dú)立、隨機(jī)大型臨床試驗(yàn)［Val-HeFT試驗(yàn)（n=4053）和GISSI-HF試驗(yàn)[16]（n=1231）］的左室收縮功能受損的5284例慢性HF患者采集血清樣本檢測(cè)基線，隨訪3個(gè)月（Val-HeFT試驗(yàn)）和4個(gè)月（GISSI-HF試驗(yàn)）超敏肌鈣蛋白水平，結(jié)果表明盡管血液循環(huán)中檢測(cè)到超敏肌鈣蛋白濃度極低，超敏肌鈣蛋白濃度動(dòng)態(tài)改變?nèi)允锹訦F患者發(fā)生未來(lái)心血管事件強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子［事件發(fā)生率（100人/年）：Val-HeFT試驗(yàn)8．19：（95%CI：7．51～8．88），GISSI-HF 試驗(yàn) 6．79（95%CI：5．98～7．61）；HR：Val-HeFT 試驗(yàn)：1．59（95%CI：1．39～1．82），GISSI-HF 試驗(yàn)：1．88（95%CI：1．50～2．35）］[17]。

Urban等[18]對(duì)470例有HF癥狀的老年患者（年齡65～86歲）采集血清樣本進(jìn)行超敏肌鈣蛋白和NT-proBNP檢測(cè)，隨訪10年，結(jié)果表明NT-proBNP水平＞507 ng/L患者發(fā)生心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 2．5 倍（P＜0．0001），hs-TnT＞第 99百分位值患者發(fā)生心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2倍（P=0．0002）；hs-TnT（＞第 99百分位值）和 NT-proBNP（＞507 ng/L）水平聯(lián)合檢測(cè)發(fā)生心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍（P＜0．0001），提示聯(lián)合檢測(cè)較單一檢測(cè)其中任何一種生化標(biāo)記物有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Lok等[19]對(duì)209例NYHAⅢ級(jí)的HF患者［平均年齡在（71±10）歲］采集血清樣本進(jìn)行生化標(biāo)記物［NT-proBNP，GDF-15（growth differentiation factor 15），hs-CRP，Gal-3（galectin-3），hs-TnT］檢測(cè)，平均隨訪（8．7±1．0）年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)hs-TnT是HF獨(dú)立于NT-proBNP的預(yù)測(cè)因子，可預(yù)測(cè)長(zhǎng)期死亡率。De Antonio等[20]對(duì)876例心力衰竭患者（平均年齡70．3歲，平均LVEF 34%）聯(lián)合檢測(cè)hs-TnT和NT-proBNP水平，平均隨訪41．4個(gè)月，311例患者死亡。結(jié)果表明hs-TnT和NT-proBNP是心力衰竭獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子（P=0．003），二者同時(shí)高于截?cái)嘀得黠@增加死亡風(fēng)險(xiǎn)［HR7．42（95%CI 5．23～10．54），P＜0．001］，有助于心力衰竭患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷。

超敏肌鈣蛋白檢測(cè)方法的面世提高了檢測(cè)性能，心肌損傷的敏感性和特異性得到提升，其應(yīng)用于臨床對(duì)治療策略制訂具有重要意義，有利于心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷，及時(shí)采取有效措施對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)，從而改善預(yù)后。隨著研究的不斷深入，超敏肌鈣蛋白在一些涉及普通健康人群的研究中也被探索，超敏肌鈣蛋白時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨。

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Advance development of high-sensitive troponin in heart failure

High-sensitive troponin； Heart failure

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)領(lǐng)先人才培養(yǎng)計(jì)劃資助（項(xiàng)目編號(hào)：PKR2011-01）；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)學(xué)科群建設(shè)資助（項(xiàng)目編號(hào)：PKzxkq2010-01）

200120 上海市，上海市東方醫(yī)院心衰?？?/p>

范慧敏，E-mail：frankfan@#edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．01．020

R541.6

A

1672-5301(2014)01-0064－03

2013-08-22）