無(wú)菌藥品生產(chǎn)下的懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

蔣井明 彭曉蓉

無(wú)菌藥品生產(chǎn)下的懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)

蔣井明①彭曉蓉①

目的：依據(jù)“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”中無(wú)菌藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的要求，空氣中的懸浮粒子必須實(shí)施動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以達(dá)到藥品生產(chǎn)的良好環(huán)境。方法：從藥品生產(chǎn)潔凈室的環(huán)境要求到懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)介紹，通過(guò)環(huán)境監(jiān)測(cè)實(shí)例，敘述懸浮粒子在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用。結(jié)果：懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)必須按照規(guī)定的程序執(zhí)行，同時(shí)采取異常情況處理程序，才能滿足生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)要求，為潔凈室生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)提供可靠的手段。結(jié)論：針對(duì)懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，討論在實(shí)際應(yīng)用中的關(guān)鍵因素，對(duì)該系統(tǒng)的實(shí)際應(yīng)用有重要的指導(dǎo)意義。

懸浮粒子；動(dòng)態(tài)；監(jiān)測(cè)；異常情況處理

[First-author’s address] Lanzhou Institute of Biological Products, Lanzhou 730046, China..

藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用。在藥品生產(chǎn)中產(chǎn)生污染的主要原因是空氣中活性微粒和非活性微粒，活性微粒和非活性微粒物質(zhì)之間密切關(guān)聯(lián)，其中控制非活性微粒數(shù)量是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)[1]。

1 潔凈室內(nèi)懸浮粒子來(lái)源

潔凈室內(nèi)主要污染來(lái)源包括人員、生產(chǎn)過(guò)程以及攜帶大量粒子并通過(guò)空氣處理系統(tǒng)進(jìn)入潔凈室內(nèi)的大氣，尤其是人員的活動(dòng)[2]。潔凈室人員活動(dòng)時(shí)的懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)情況統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。

表1顯示，通過(guò)使用激光粒子計(jì)數(shù)器測(cè)定懸浮粒子的擴(kuò)散，在潔凈室中有些活動(dòng)是可以接受的，而有些活動(dòng)是不可接受的。在潔凈室中正確的著裝產(chǎn)生的懸浮粒子非常少，靜止站立的人不會(huì)造成很大的室內(nèi)污染；移動(dòng)時(shí)會(huì)擴(kuò)散很多的懸浮粒子；解開(kāi)工作服拉鏈懸浮粒子數(shù)會(huì)增加；不戴口罩、吃東西會(huì)產(chǎn)生很高的懸浮粒子數(shù)值；在潔凈室內(nèi)應(yīng)絕對(duì)禁止看報(bào)紙；而使用錯(cuò)誤的擦拭材料時(shí)所產(chǎn)生的懸浮粒子數(shù)值則表明污染情況嚴(yán)重。

表1 潔凈室人員活動(dòng)懸浮粒子監(jiān)測(cè)統(tǒng)計(jì)(0.5 μm)

2 潔凈室懸浮粒子監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

懸浮粒子監(jiān)測(cè)用于檢測(cè)環(huán)境的污染控制情況，基于藥品生產(chǎn)的質(zhì)量保證，應(yīng)實(shí)施動(dòng)態(tài)空氣取樣，即在設(shè)備運(yùn)行中有人員操作的狀態(tài)下對(duì)潔凈室內(nèi)空氣取樣。根據(jù)“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”(2010年修訂)附錄第十條(二)中的規(guī)定“在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)”，附錄第十條(三)中的規(guī)定“在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”[3]。

“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”(2010年修訂)附錄第九條中無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需潔凈區(qū)可分為4個(gè)級(jí)別：①A級(jí)區(qū)，高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)[3]；②B級(jí)區(qū)，A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域；③C級(jí)區(qū)；④D級(jí)區(qū)。滅菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)，產(chǎn)品的非關(guān)鍵流程的潔凈區(qū)[4-5]。

潔凈級(jí)別主要分為4級(jí)，4個(gè)潔凈區(qū)環(huán)境空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[6-7]見(jiàn)表2。

表2 懸浮粒子監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

3 潔凈室懸浮粒子的監(jiān)測(cè)

3.1 懸浮粒子監(jiān)測(cè)儀器

采用型號(hào)為PMS Airnet II 510、Rnet的激光懸浮粒子計(jì)數(shù)器，采用進(jìn)口噴氣直接空氣樣本，由于懸浮粒子在激光束中有一定的折射率，通過(guò)空氣的激光被反射鏡和透鏡來(lái)收集散射光，散射光集中到光電檢測(cè)器[8-9]。

3.2 懸浮粒子監(jiān)測(cè)程序

(1)懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的使用。①確認(rèn)潔凈間環(huán)境溫度為18～26 ℃，濕度為45%～65%；②確認(rèn)A級(jí)、B級(jí)潔凈間與不同級(jí)別潔凈間壓差＞10 Pa；③對(duì)單向流潔凈間測(cè)試時(shí)，宜在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)間≥15 min后開(kāi)始，對(duì)非單向流潔凈間測(cè)試時(shí)，宜在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正常運(yùn)行時(shí)間≥30 min后進(jìn)行[6]；④按照PMS懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)使用手冊(cè)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)準(zhǔn)備、系統(tǒng)啟動(dòng)、系統(tǒng)停止、記錄和報(bào)告程序執(zhí)行。

(2)懸浮粒子監(jiān)測(cè)點(diǎn)采樣量及監(jiān)測(cè)。①采用28.3 L/min的采樣量；②每個(gè)取樣點(diǎn)的空氣取樣量必須＞1 m3，對(duì)于PMS懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的28.3 L/min的采樣量，需要35 min才能采集到1 m3；③A級(jí)潔凈區(qū)每立方米中懸浮粒子≥0.5 μm的顆粒≤3520顆(ISO 5標(biāo)準(zhǔn))，3520顆做為警報(bào)線，預(yù)警線設(shè)定為1750顆；④A級(jí)潔凈區(qū)每立方米中懸浮粒子≥5 μm的顆粒連續(xù)監(jiān)測(cè)值3次≤20顆(ISO 5標(biāo)準(zhǔn))，20顆做為預(yù)警線和報(bào)警線；⑤在灌裝或者密封操作期間，每個(gè)生產(chǎn)班次都需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)，關(guān)鍵區(qū)域(A級(jí)，B級(jí)，ISO 5)應(yīng)被連續(xù)監(jiān)測(cè)；⑥采樣頭要保證能采集到有意義的樣本空氣，并在層流氣流范圍內(nèi)；⑦要求潔凈室先通過(guò)驗(yàn)證，然后才能進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

3.3 在線監(jiān)控系統(tǒng)異常情況處理

(1)潔凈室監(jiān)測(cè)系統(tǒng)常用綠、黃、紅3色及蜂鳴器實(shí)現(xiàn)對(duì)報(bào)警事件的警示。一般情況下，綠燈表示粒子監(jiān)測(cè)設(shè)備均正常運(yùn)行且無(wú)粒子警告或報(bào)警；黃燈表示有粒子監(jiān)測(cè)采樣點(diǎn)的粒子濃度達(dá)到警告極限(預(yù)警線，但未達(dá)到報(bào)警極限)；紅燈表示有粒子監(jiān)測(cè)采樣點(diǎn)的粒子濃度達(dá)到報(bào)警極限或系統(tǒng)設(shè)備出現(xiàn)故障，同時(shí)蜂鳴器響，操作人員記錄并確認(rèn)報(bào)警時(shí)操作情況。按下消音按鈕，蜂鳴器將會(huì)停止。如果有紅色報(bào)警，及時(shí)向相關(guān)人員匯報(bào)并確認(rèn)原因。

(2)當(dāng)懸浮粒子報(bào)警信息達(dá)到3 min，需要進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄和分析。

(3)在培養(yǎng)基模灌裝驗(yàn)證工程中出現(xiàn)的以下報(bào)警信息：在工器具安裝、裝量調(diào)節(jié)、西林瓶碎瓶、灌裝線堵塞、處理西林瓶倒瓶、設(shè)備維修排除故障、向震蕩鼓加膠塞、向震蕩鼓加鋁蓋、出入凍干柜、關(guān)閉凍干柜門、配制產(chǎn)品、潔凈間環(huán)境監(jiān)測(cè)活動(dòng)以及操作人員微生物檢測(cè)活動(dòng)，驗(yàn)證后樣品培養(yǎng)合格，說(shuō)明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響很小，因此出現(xiàn)報(bào)警時(shí)只需要在數(shù)據(jù)分析中進(jìn)行分析，不需要上報(bào)偏差。

(4)粒子出現(xiàn)偶然的報(bào)警，可能是電噪聲的干擾，不需要記錄或處理。若粒子出現(xiàn)30 min內(nèi)的多次黃色報(bào)警，要進(jìn)行記錄并查詢?cè)?。持續(xù)的黃色報(bào)警＞30 min，以及粒子在30 min內(nèi)出現(xiàn)多次或者持續(xù)的紅色報(bào)警，連續(xù)有規(guī)律的報(bào)警，可能是因?yàn)闈崈魠^(qū)環(huán)境出現(xiàn)異常，或者粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)生故障等原因，需要進(jìn)行偏差調(diào)查。

(5)懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)位置、數(shù)量的選擇都應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。懸浮粒子監(jiān)測(cè)應(yīng)覆蓋到所有的關(guān)鍵區(qū)，包括所安裝的機(jī)器設(shè)備。但是當(dāng)生產(chǎn)中產(chǎn)生的污染物會(huì)損壞粒子計(jì)數(shù)器或帶來(lái)潛在威脅時(shí)，可以不要求進(jìn)行監(jiān)測(cè)。這種條件下，機(jī)器安裝時(shí)到污染物釋放之前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

(6)在灌封時(shí)由于產(chǎn)品本身會(huì)產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5 μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。

(7)連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5 μm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。

(8)若已出現(xiàn)粒子警報(bào)且原因不明，則需額外的調(diào)查報(bào)告作為補(bǔ)充說(shuō)明。

(9)當(dāng)電腦屏幕上顯示流量報(bào)警時(shí)，應(yīng)查看采樣頭蓋子是否未打開(kāi)，或者檢查真空泵及管道是否異常，并通知維修部門。

(10)對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的粒子警報(bào)，則需將對(duì)應(yīng)時(shí)間的事件日志中添加注釋后打印。

(11)以下種類報(bào)警表明設(shè)備錯(cuò)誤警報(bào)的數(shù)量，包括流量和激光錯(cuò)誤，若發(fā)生這兩種錯(cuò)誤，則說(shuō)明粒子感應(yīng)器在此過(guò)程中運(yùn)行出現(xiàn)問(wèn)題，采樣數(shù)據(jù)出現(xiàn)不可信狀態(tài)，需額外資料進(jìn)行說(shuō)明。

4 討論

懸浮粒子監(jiān)測(cè)是環(huán)境監(jiān)測(cè)體系的要求，監(jiān)測(cè)位置的選擇基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究[10-12]。對(duì)環(huán)境控制而言，潔凈環(huán)境里除了懸浮在空氣中的粒子外，還有依附在粒子上的微生物。這些粒子不僅會(huì)污染產(chǎn)品，而且也是微生物的載體。因此潔凈室空氣中的懸浮粒子數(shù)量和分布情況與潔凈室的潔凈度有很大的關(guān)系，需有效的控制和準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)潔凈室中懸浮粒子的數(shù)量及其分布，實(shí)時(shí)掌握潔凈室的潔凈程度。

潔凈室懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是一個(gè)特定功能的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，可以在設(shè)定的采樣點(diǎn)連續(xù)地定量采樣，以達(dá)到監(jiān)測(cè)空氣中的懸浮粒子含量的目的。在無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中要保持一個(gè)良好的潔凈環(huán)境，而懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是對(duì)無(wú)菌操作標(biāo)準(zhǔn)化的好“幫手”，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的無(wú)菌操作，對(duì)操作過(guò)程中影響到的懸浮粒子數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，通過(guò)異常情況分析和偏差處理調(diào)查制度，建立符合規(guī)范和實(shí)際的懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，更好地監(jiān)控?zé)o菌生產(chǎn)過(guò)程[13-14]。

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On dynamic monitoring of particals under aseptic pharmaceutical production

/JIANG Jing-ming, PENG Xiao-rong// China Medical Equipment,2014,11(8):51-53.

Objective: According to the requirement of clean area for aseptic drugs production specified in Annex 9 and 10 of GMP(Amended edition 2010), airborne particles must be dynamically monitored in order to ensure qualified production environment. Methods: By illustration of clean area environment requirements for drugs production and both introduction and real cases of airborne particles dynamic monitoring system, discussed in detail the application of airborne particles in dynamic monitoring. Results: The airborne particles monitoring system must run according to required procedures and the exception handling procedure must be included. In that case, the airborne particles monitoring system applied could satisfy the needs of production environment monitoring and could supply reliable monitoring methods for ensuring good production environment of clean area. Conclusion: Critical factors in real application of airborne particles dynamic monitoring system are discussed, which has guiding significance towards the application of the system.

Airborne particulates; Dynamic; Monitor; Exception handling

1672-8270(2014)08-0051-03

R197.3

A

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2014.08.016

2014-04-10

①蘭州生物制品研究所 甘肅 蘭州 730046

蔣井明，男，(1968- )，本科學(xué)歷，高級(jí)工程師。蘭州生物制品研究所，研究方向：生物制品的生產(chǎn)及質(zhì)量管理。