達(dá)英-35與二甲雙胍聯(lián)合治療對多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響及其效果分析

梁遜瑩 黃武炎 許慧芳 王 麗

1.廣東省珠海市婦幼保健院藥學(xué)部，廣東珠海 519000；2.廣東省珠海市婦幼保健院檢驗科，廣東珠海 519000

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)呈多態(tài)性的內(nèi)分泌綜合征，以持續(xù)無排卵、雄性激素過多、胰島素抵抗和卵巢多囊性改變?yōu)橹饕卣?，是?dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、不孕肥胖的主要原因之一[1]。PCOS 始發(fā)于青春期、生育期，臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不排卵、不孕、多毛及痤瘡等。高雄激素、胰島素抵抗（IR）及伴隨的代償性高胰島素血癥（HI）是PCOS 的重要表現(xiàn)，其發(fā)病率占生育婦女的5%～10%，占無排卵不孕的25%～30%，是導(dǎo)致排卵異常性不孕的最常見原因[2]。 由于PCOS 病因不明確，臨床表現(xiàn)多樣，目前治療方案主要是對癥治療，降低血漿胰島素水平，減輕高雄激素癥狀，改善患者的內(nèi)分泌代謝[3]。

二甲雙胍是降糖藥的一種，能增強(qiáng)胰島素敏感性，發(fā)揮胰島素的降血糖作用，有效降低患者體內(nèi)胰島素水平。 達(dá)英-35 降低雄激素水平，有利于患者體內(nèi)正常激素的維持及各功能的恢復(fù)。兩藥聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)其作用效果，彌補(bǔ)各自的不足，利于病情的治療及恢復(fù)[4]。

本文通過觀察比較PCOS 患者治療前后各項內(nèi)分泌代謝指標(biāo)的變化，明確達(dá)英-35 聯(lián)合二甲雙胍對PCOS 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012 年1 月～2013 年6 月來廣東省珠海市婦幼保健院婦科門診就診的PCOS 患者90 例，年齡17～35 歲，平均28 歲，月經(jīng)不規(guī)則80 例，閉經(jīng)24 例，多毛、痤瘡63 例。 PCOS 診斷采用鹿特丹ESHRE/ASRM 主辦的PCOS 協(xié)調(diào)會上的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，下列3 項符合其中2 項即可成立：①排卵少或不排卵；②有高雄激素血癥的臨床和（或）生化特征；③超聲檢查有多囊性卵巢。 對于多囊性卵巢的超聲診斷，經(jīng)陰道超聲可見到≥12 個直徑在2～9 mm 的卵泡，或卵巢體積增大（＞10 mL）。 排除其他引起高雄激素血癥的疾病者（先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征等），所有患者肝、腎功能均正常，且3 個月內(nèi)未使用激素類藥和對胰島素有影響的藥物。

1.2 治療方法

所有患者均于撤退性出血或月經(jīng)周期第5 天服用達(dá)英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮，德國先靈公司），每晚入睡前服用1 片，連續(xù)服用3 周后停藥，于下次撤退性出血或月經(jīng)第5 天始開始另1 個療程，連續(xù)用藥3 個療程；同時口服二甲雙胍（商品名：格華止，上海施貴寶，批號：1206089 ）500 mg/次，3 次/d，飯前30 min 服用，連服3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者服藥前及停藥后臨床癥狀與月經(jīng)恢復(fù)情況。所有病例均于治療前及治療第3 周期月經(jīng)來潮第2～4 天測定血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）、孕酮（PRGE）、垂體泌乳素（PRL）、睪酮（T）、空腹胰島素（FIN）。 所有患者均晨起空腹采集靜脈血8 mL，3000 r/min 離心，分離血清進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的測定。 其中LH、T、FSH、PRL、PRGE 通過全自動免疫化學(xué)發(fā)光法測定；FIN 用化學(xué)發(fā)光免疫比濁法測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對t 檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PCOS 患者臨床癥狀及月經(jīng)恢復(fù)治療前后的變化

PCOS 患者治療后63 例多毛、痤瘡癥狀均比治療前明顯改善，80 例月經(jīng)不規(guī)則患者中65 例月經(jīng)恢復(fù)且規(guī)則，24 例閉經(jīng)患者治療后18 例月經(jīng)來潮。

2.2 PCOS 患者內(nèi)分泌指標(biāo)治療前后的變化

PCOS 患者聯(lián)合用藥治療后血清LH、T、FIN 水平比治療前明顯下降，與治療前比較差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.01）；E2、FSH、PRGE、PRL 水平下降不明顯，與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 PCOS 患者內(nèi)分泌指標(biāo)治療前后的變化（±s）

表1 PCOS 患者內(nèi)分泌指標(biāo)治療前后的變化（±s）

注：PCOS：多囊卵巢綜合征；FSH：卵泡刺激素；E2：雌二醇；LH：黃體生成素；PRGE：孕酮；PRL：垂體泌乳素；T：睪酮；FIN：空腹胰島素

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3 討論

3.1 PCOS 的發(fā)病機(jī)制

PCOS 是婦科常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，是以高雄激素血癥、長期無排卵、胰島素抵抗、卵巢多囊性改變?yōu)橹饕卣?，病因尚未十分明確，目前認(rèn)為可能與內(nèi)分泌功能紊亂、丘腦下部垂體平衡失調(diào)有關(guān)，由于精神緊張、藥物作用以及某些疾病等的影響，使丘腦下部分泌促性腺激素釋放激素失去周期性，以致垂體分泌的促性腺激素比例失調(diào)，造成卵泡雖然發(fā)育但不成熟也不排卵，成為囊狀卵泡[6]。 卵巢因為沒有定期排卵，因此只能分泌出雄激素和雌激素，無法分泌出孕激素。 卵巢內(nèi)的雌激素會激發(fā)子宮內(nèi)膜增生，而孕激素則讓子宮內(nèi)膜產(chǎn)生分泌的功能。假如子宮內(nèi)膜受到雌激素的長期作用卻沒有孕激素刺激，子宮內(nèi)膜就會出現(xiàn)癌變及增生過長，對患者危害較大[7]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胰島素血癥及胰島素抵抗（IR）是PCOS 患者糖代謝異常和生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)，而高雄激素血癥與IR 又密切相關(guān)[8]。 IR 是指生理水平的胰島素與其特異性受體結(jié)合后所產(chǎn)生的生物效應(yīng)低于正常，機(jī)體為維持血糖的正常水平，代償性地增加胰島素的分泌，造成高胰島素血癥。 高胰島素可抑制LH 水平升高后對卵巢LH 受體的降調(diào)節(jié)作用，而加強(qiáng)LH 促使卵泡膜細(xì)胞分泌雄激素的作用。 而高雄激素的卵泡內(nèi)環(huán)境會抑制優(yōu)勢卵泡發(fā)育，促進(jìn)卵泡閉鎖，或使卵母細(xì)胞過早完成減數(shù)分裂，排出過熟的卵子，不易受孕和著床[9]。此外，雄激素升高抑制SHGB的合成，因而游離睪酮和游離雌二醇增加，促進(jìn)脂肪細(xì)胞生長，而雄激素有抑制α-腎上腺素能受體的作用，抵抗脂肪分解，導(dǎo)致脂肪積聚。 過多的脂肪積聚將導(dǎo)致脂代謝異常，并使胰島素的敏感性下降。由此可見，降低雄激素和減輕胰島素抵抗是治療PCOS 的關(guān)鍵。

3.2 達(dá)英-35 對PCOS 的影響

口服型避孕藥達(dá)英-35，每片含醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）2 mg、乙炔雌二醇（EE）0.035 mg。 其中的CPA是人工合成的17-孕酮的衍生物，通過下丘腦-垂體軸的反饋?zhàn)饔?，抑制垂體促性腺激素的分泌，尤其是LH 的分泌，調(diào)整LH/FSH 紊亂，從而促黃體生成素和促卵泡生成素都降低，減少雄激素分泌；同時抑制P450c17 和17-20 裂解酶活性，減少雄激素合成。CPA還可以降低5a-還原酶活性，從而抑制睪酮和雙氫睪酮的作用：在靶器官競爭雄激素受體，阻斷外周雄激素的作用。 其所含的乙炔雌二醇（EE）能升高血液中的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平，進(jìn)而使游離雄激素減少，雄激素的生物利用度降低[2]。 達(dá)英-35 除抑制LH 釋放降低雄激素水平外， 還可以使高LH 所致囊性增大的卵巢體積縮小，恢復(fù)月經(jīng)周期，并使卵巢恢復(fù)自然排卵[10]。 本組觀察結(jié)果顯示PCOS 患者治療后血清E2、FSH、PRL、T、LH 水平均低于治療前，其中T、LH 明顯下降（P ＜0.01），多毛、痤瘡癥狀明顯改善。但有研究表明達(dá)英-35 在減少雄激素的同時并不能顯著改善PCOS 的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，且不能改善與PCOS有關(guān)的脂代謝[11]。

3.3 二甲雙胍對PCOS 的影響

二甲雙胍為胰島素效能增強(qiáng)劑，是治療糖尿病的雙胍類常用藥物，通過抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，降低腸道葡萄糖吸收從而降低血糖，同時可增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，加強(qiáng)周圍組織對胰島素的敏感性，通過在受體后水平提高INS 的敏感性，從而減輕IR，降低因IR 導(dǎo)致的代謝性高胰島素血癥。 而對于血糖正常的患者不會引起低血糖[12]。 本組患者治療3 個月后FIN 水平明顯降低，表明隨著IR 的改善，高胰島素血癥得到糾正。 對PCOS 患者，二甲雙胍引起胰島素水平的降低減輕了胰島素對LH 的刺激作用，使LH 水平下降，進(jìn)而改善機(jī)體的激素紊亂。 二甲雙胍還可以降低P450C17a 活性， 增加性激素結(jié)合球蛋白的合成，從而使總的雄激素和游離的雄激素濃度降低。 有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能協(xié)同達(dá)英-35 降低雄激素水平，又能彌補(bǔ)口服達(dá)英-35 削弱胰島素敏感性及增加體重的不足[13-15]。

本研究顯示，90 例PCOS 患者經(jīng)達(dá)英-35 聯(lián)合二甲雙胍治療后，月經(jīng)恢復(fù)規(guī)則，多毛、痤瘡癥狀明顯減輕，血清中T、LH、FIN 水平下降明顯，胰島素敏感性增加。 說明達(dá)英-35 與二甲雙胍聯(lián)合用藥治療能降低高雄激素，減輕胰島素抵抗，改善PCOS 患者機(jī)體的內(nèi)分泌環(huán)境，使卵巢功能得到改善，從而提高排卵率、妊娠率，是治療PCOS 的理想方法。

[1] 豐有吉，沈鏗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：252-255.

[2] 趙芳，孫麗芳.多囊卵巢綜合癥的藥物治療進(jìn)展[J].藥品評價，2013，10（7）：29-31.

[3] 蘇丹，張晉峰，侯麗輝，等.多囊卵巢綜合癥治療研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（2）：286-288.

[4] 邱惠芬.多囊卵巢綜合癥發(fā)病因素及論治探討[J].醫(yī)藥前沿，2013，3（9）：198.

[5] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril，2004，81（1）：19.

[6] 孟照晶，葛軍，侯麗輝，等.從中西醫(yī)角度分析多囊卵巢綜合癥[J].中國臨床研究，2013，5（2）：85-86.

[7] 魯俊慧.多囊卵巢綜合癥患者內(nèi)分泌代謝特征及其臨床危害分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（4）：754-755.

[8] 秦衛(wèi)紅.探討42 例多囊卵巢綜合征患者的內(nèi)分泌變化情況研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2011，32（9）：5229-5230.

[9] 王夢琦，楊惠麗.二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35 治療PCOS 不孕的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南，2010，18（6）：106-107.

[10] 龔鈺.達(dá)英-35 聯(lián)合二甲雙胍輔助治療多囊卵巢綜合癥的臨床效果分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（2）：69-70.

[11] 李霞，蔡霞，杜紅，等.復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮、二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者血清瘦素、胰島素水平的影響[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，31（7）：821-823.

[12] 花冠杰.二甲雙胍對多囊卵巢綜合癥患者內(nèi)分泌功能的影響[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2011，8（2）：135-136.

[13] 夏丹嵐，華凱.二甲雙胍在PCOS 中的作用[J].國外醫(yī)學(xué)：婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2004，31（2）：73.

[14] 劉新敏，劉睿，艾莉，等.基于血清異常激素的多囊卵巢綜合征中醫(yī)證候研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2013，6（1）：12-15.

[15] 張保娣，劉雁峰，郭銳利，等.肖承悰教授治療腎虛痰瘀型多囊卵巢綜合征68 例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2011，4（5）：389-391.