特發(fā)性慢性咳嗽與咳嗽高敏感綜合征

俞森洋

特發(fā)性慢性咳嗽與咳嗽高敏感綜合征

俞森洋

俞森洋，教授，博士研究生導(dǎo)師，解放軍總醫(yī)院南樓臨床部專家組組長。享受國務(wù)院政府特殊津貼。主要從事老年呼吸病和危重病學(xué)的醫(yī)教研及保健工作，在老年肺炎、呼吸衰竭和機(jī)械通氣、呼吸危重病的搶救和監(jiān)護(hù)等方面有深入研究。已發(fā)表論文220余篇，獲全軍醫(yī)療成果一等獎(jiǎng)1項(xiàng)、二等獎(jiǎng)2項(xiàng)。主編專著10部，副主編專著2部，參編專著22部。任15種學(xué)術(shù)期刊的副主編或編委，中國老年學(xué)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)委員會(huì)副主任委員，老年醫(yī)學(xué)委員會(huì)呼吸和危重病委員會(huì)主任委員，北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)第三屆呼吸專業(yè)委員會(huì)顧問委員等?，F(xiàn)任中央保健會(huì)診專家、軍隊(duì)保健專家組成員、美國胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society)會(huì)員。2009年11月獲中國醫(yī)師學(xué)會(huì)第四屆“中國呼吸醫(yī)師獎(jiǎng)”。

咳嗽高敏感綜合征(CHS)是指與咳嗽反射高敏性相關(guān)、不能用其他原因解釋的慢性咳嗽。大多數(shù)特發(fā)性慢性咳嗽都可歸入CHS。CHS有多種不同表型，包括與自體免疫病相關(guān)的CHS、與維生素B12缺乏相關(guān)的CHS、“9.11世貿(mào)中心咳嗽綜合征”等。本文綜述CHS的概念、臨床特征及研究進(jìn)展，介紹CHS涉及的咳嗽反射敏感性及與其他過敏綜合征的關(guān)系。

特發(fā)性慢性咳嗽；咳嗽高敏感綜合征

1 特發(fā)性慢性咳嗽

當(dāng)前國內(nèi)外的慢性咳嗽診斷與治療指南[1-2]都集中關(guān)注3種最常見的疾?。荷蠚獾揽人跃C合征(UACS)[3]、嗜酸細(xì)胞性氣道炎癥(包括咳嗽變異性哮喘[4]、嗜酸粒細(xì)胞支氣管炎[5])和胃食管反流(GER)。自這些指南發(fā)表以來，盡管采用了診治指南中規(guī)定的各種檢查和治療方法，仍然有一些患者不能確定病因，治療也就無從下手。在歐洲的許多咳嗽診所，仍然有較高比例原因不明的咳嗽患者就診，占慢性咳嗽的7%～46%，以往我們常將這些原因不明的咳嗽稱為特發(fā)性慢性咳嗽(idiopathic chronic cough，ICC)或不能解釋的慢性咳嗽(unexplained chronic cough，UCC)[6-8]。近年來對ICC的研究表明，這些患者有基本相似的臨床特征，如多數(shù)為女性，咳嗽常開始于絕經(jīng)期前后，慢性咳嗽病程＞8周，哮喘、GER和鼻炎的相關(guān)檢查及治療試驗(yàn)均陰性，胸部放射影像學(xué)和肺量計(jì)檢查也均正常。很多患者主訴在慢性刺激性咳嗽開始前有急性上呼吸道感染病史，有些患者在咳嗽發(fā)作前喉嚨有刺激或發(fā)癢等難忍的咳嗽沖動(dòng)。引起咳嗽的常見因素包括冷空氣、強(qiáng)烈的氣味、食物或進(jìn)食、講話和運(yùn)動(dòng)等。持續(xù)咳嗽明顯影響患者的生活質(zhì)量，妨礙社會(huì)活動(dòng)，也常對家庭和伴侶產(chǎn)生不良影響。如有伴發(fā)癥如咽喉痛、胸痛、尿失禁等，還可引起患者精神緊張，甚至引起不同程度的焦慮和抑郁。這些顯著的臨床特征提示它是一個(gè)獨(dú)特的“疾病”。2011年歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)在荷蘭舉行的“慢性咳嗽的診斷和分類”專題研討會(huì)上將其正式命名為咳嗽高敏感綜合征(cough hypersensitivitysyndrome，CHS)并建議將其正式列入WHO的國際疾病分類目錄。

2 CHS[9-14]

CHS是慢性咳嗽診斷中的一個(gè)新概念，其關(guān)鍵特征是咳嗽反射高敏感性。CHS包括了大多數(shù)ICC，其臨床特征也與ICC類似(表1)。將咳嗽作為一種“病”或“綜合征”而不是將其歸為其他疾病的一種癥狀來識別，有利于將CHS再進(jìn)一步分類，有利于醫(yī)生與患者的溝通和交流，也便于我們集中關(guān)注CHS“咳嗽反射高敏感性(cough reflex hypersensitivity)”這一關(guān)鍵病理特征而不拘泥于病因，進(jìn)行更深入的探索來研究CHS患者的氣道神經(jīng)異常及尋找鎮(zhèn)咳藥物治療的新靶點(diǎn)。已有研究報(bào)道，用阿替米林與加巴噴丁(gabapetin)等下調(diào)神經(jīng)活性的藥物治療慢性咳嗽可獲得滿意的效果。

表1 CHS的特點(diǎn)Tab.1 Characteristics of cough hypersensitivity syndrome (CHS)

目前已有多種方法可用于協(xié)助CHS的診斷及

患者評價(jià)，包括非臥床情況下監(jiān)測患者的咳嗽頻率，進(jìn)行咳嗽相關(guān)生活質(zhì)量測評(如Leicester咳嗽問卷調(diào)查等)，咳嗽癥狀評分和視覺模擬評分體系(visual analog scales VAS)，辣椒素或枸櫞酸咳嗽激發(fā)試驗(yàn)等。

大多數(shù)咳嗽反射高敏感性的患者能找到明確病因，因此針對病因進(jìn)行治療可取得較好效果。僅少數(shù)持續(xù)咳嗽的患者用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的各種檢查方法都找不到解剖學(xué)上的疾病證據(jù)，只有這類患者才能被診斷為CHS。

3 咳嗽反射與咳嗽反射高敏感性[10,13]

咳嗽是由完整的咳嗽反射弧參與完成的，包括：①受體(分布于咽喉、氣管、支氣管、肺及胸膜等器官內(nèi))感受刺激；②沖動(dòng)經(jīng)不同的傳入神經(jīng)(主要是迷走神經(jīng))傳入咳嗽中樞(一般認(rèn)為位于延髓的背側(cè)部)和大腦皮質(zhì)；③沖動(dòng)經(jīng)傳出神經(jīng)到達(dá)聲門和呼吸肌等處，產(chǎn)生咳嗽動(dòng)作?？人苑瓷涞娜我画h(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可引起咳嗽反射敏感性增高。

咳嗽受體屬于機(jī)械性門控性離子通道，近年研究最多的陽離子通道——瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(the transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)通道表達(dá)于氣道C-神經(jīng)纖維，在辣椒素誘發(fā)的反射性咳嗽中起重要作用，也可由熱、酸、緩激肽、花生四烯酸衍生物、三磷腺苷(ATP)酶等激活。在慢性咳嗽患者中TRPV1表達(dá)增加。已有研究者應(yīng)用TRPV1抑制劑抑制致敏豚鼠模型內(nèi)抗原激發(fā)引起的咳嗽反應(yīng)，提示其有作為鎮(zhèn)咳劑的可能性[15]。

咳嗽反射敏感性(cough re fl ex sensitivity)是指機(jī)體對外來刺激(如化學(xué)、機(jī)械、溫度變化等)激發(fā)咳嗽反射的易感性。臨床上可用各種致咳劑如辣椒素、枸櫞酸、酒石酸和煙霧等進(jìn)行咳嗽激發(fā)試驗(yàn)來評估患者的咳嗽反射敏感性。咳嗽反射高敏感性是指一些微小的外來刺激即可引起機(jī)體異乎尋常的劇烈咳嗽。人們可能都有這樣的經(jīng)歷，在患感冒或上呼吸道感染時(shí)，遇到一些微小的損害或刺激如氣溫的變化、聞到異味或吸入煙塵等，均可引起陣發(fā)性咳嗽，而這些刺激在平時(shí)并不會(huì)引起咳嗽?？人约ぐl(fā)試驗(yàn)陽性是咳嗽反射高敏感性的客觀證據(jù)，表現(xiàn)為辣椒素C2、C5閾值顯著降低，辣椒素濃度-咳嗽反應(yīng)曲線左移。隨著感冒或上呼吸道感染緩解，咳嗽反射也隨之恢復(fù)正常。少數(shù)患者則遺留咳嗽反射高敏感性，導(dǎo)致CHS。與支氣管激發(fā)試驗(yàn)(吸入乙酰甲膽堿)評價(jià)氣道高反應(yīng)性不同的是，辣椒素咳嗽激發(fā)試驗(yàn)的辣椒素C2、C5閾值在患者與正常人之間有較多重疊，不像支氣管激發(fā)試驗(yàn)?zāi)菢佑忻鞔_的正常值與異常閾值。

咳嗽反射高敏感性是大多數(shù)慢性咳嗽患者的主要特征，可分為可逆性和持久性兩種。研究表明，感冒或上呼吸道感染引起的咳嗽，嗜酸細(xì)胞性氣道疾病如變異性哮喘、嗜酸細(xì)胞性支氣管炎，ACEI所致的咳嗽，其咳嗽反射高敏感性是可逆的，然而在大多數(shù)CHS患者中，咳嗽反射高敏感性是持續(xù)的。

已經(jīng)有數(shù)個(gè)研究證明，對吸入辣椒素、枸櫞酸或酒石酸的激發(fā)試驗(yàn)，女性的咳嗽敏感性高于男性[16-18]。女性的咳嗽反射高敏感性似乎發(fā)生在青春期后，這提示女性的咳嗽反射高敏感性可能是保護(hù)妊娠期避免誤吸的人類進(jìn)化機(jī)制。功能性磁共振(MRI)影像研究的初步結(jié)果也提示女性的咳嗽中樞體積比男性大?？人苑瓷涿舾行缘男詣e差異從就醫(yī)于咳嗽診所的患者中也可反映出來：對咳嗽專家診療機(jī)構(gòu)的5000多例患者的統(tǒng)計(jì)顯示，女性患者的人數(shù)是男性的2倍，就診的高峰年齡為50～60歲，對辣椒素咳嗽激發(fā)試驗(yàn)的敏感性也是女性高于男性[18]。

除了吸入化學(xué)物質(zhì)的激發(fā)試驗(yàn)以外，還有研究應(yīng)用吸入氨水引起的聲門閉合反射(glottic-stop reflex)、機(jī)械性刺激頸部氣管作為咳嗽敏感性的評估方法，但均未推薦應(yīng)用于臨床。

咳嗽反射高敏感性的病理機(jī)制并不完全清楚，咳嗽中樞的易化也許可以解釋為何CHS在女性中的患病率更高。嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤所致的氣道炎癥，TRP通道的激活，神經(jīng)分布的改變被認(rèn)為參與了咳嗽反射高敏感性的發(fā)生發(fā)展過程。

4 CHS的不同表型

4.1 與自體免疫病相關(guān)的CHS 有一些CHS可能是由自體免疫氣道炎癥引起的。Birring等[19]報(bào)道1例CHS患者，在對其咳嗽進(jìn)行調(diào)查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)其為腹腔自體免疫病，除支氣管肺泡灌洗液有明顯淋巴細(xì)胞增多以外，呼吸系統(tǒng)的其余檢查均正常，在治愈腹腔自體免疫病后，咳嗽和氣道淋巴細(xì)胞增多隨之消失。此病例提示咳嗽可以與呼吸系統(tǒng)以外的其他器官自體免疫病相關(guān)，其機(jī)制可能是淋巴細(xì)胞從自體免疫炎癥的原發(fā)部位(此病例原發(fā)部位在大腸)遷移到肺[17]。隨后的病例對照研究證實(shí)，CHS患者自體免疫病的患病率較對照者高8倍[20]。但不是所有CHS患者都有自體免疫病，僅是患有自體免疫病者有發(fā)生CHS的可能。大多數(shù)病因明確的慢性咳嗽患者無明顯的氣道淋巴細(xì)胞增多，提示氣道淋巴細(xì)胞增多并非由咳嗽的機(jī)械性作用引起。與對照組比較，接受過治療的甲狀腺功能減退患者咳嗽癥狀增加2～3倍[21]，這也進(jìn)一步證實(shí)了咳嗽與自體免疫病之間的關(guān)系。對甲狀腺功能減退患者進(jìn)行氣道功能檢查也發(fā)現(xiàn)存在氣道炎癥和咳嗽反射敏感性增高的證據(jù)[22]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，原因不明固定氣流阻塞患者有很高的自體免疫病患病率，這些患者也主要是女性，但年齡明顯比CHS患者大[23]。一個(gè)頗有意思的假設(shè)是氣流阻塞也許是CHS的長期后果，但該假設(shè)尚需通過對CHS患者進(jìn)行長期隨訪研究來證實(shí)。在CHS的發(fā)生機(jī)制中，氣道T淋巴細(xì)胞除了數(shù)量增加外，表型的改變也很重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，健康女性在絕經(jīng)期后，CD4/CD8比值增加，這對于女性呼吸系統(tǒng)疾病如咳嗽的發(fā)生可能有重要意義[24]。目前還不清楚性激素替代治療對咳嗽的影響。

皮質(zhì)激素治療與自體免疫病相關(guān)的CHS通常無效，因?yàn)檫@些患者中大多數(shù)以前都吸入或口服過皮質(zhì)激素。對患腹腔自體免疫病的CHS患者的治療結(jié)果提示，減輕原發(fā)病部位自體免疫淋巴細(xì)胞炎癥可有效治療咳嗽，值得進(jìn)一步研究。

4.2 與維生素B12缺乏相關(guān)的CHS 維生素B12缺乏可引起中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害，在感覺神經(jīng)病變和迷走神經(jīng)功能障礙的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。Bucca等[25]報(bào)道，維生素B12缺乏者慢性咳嗽發(fā)生率高于正常對照。維生素B12缺乏者口咽上皮薄，有髓鞘的神經(jīng)纖維數(shù)少，對神經(jīng)生長因子的免疫反應(yīng)評分較高，補(bǔ)充維生素B12后咳嗽癥狀減輕或消失，咳嗽閾值明顯改善。凡遇原因不明的慢性咳嗽患者，尤其是找不到觸發(fā)因素的患者，應(yīng)考慮維生素B12缺乏的可能。

4.3 “9.11世貿(mào)中心咳嗽綜合征” 2001年美國發(fā)生9.11恐怖事件，紐約世貿(mào)中心大樓倒塌，許多患者暴露于有毒煙霧中，導(dǎo)致持久咳嗽至今，稱為“9.11世貿(mào)中心咳嗽綜合征”。原來認(rèn)為是有毒煙霧導(dǎo)致長期的氣道黏膜損傷。但時(shí)隔多年，氣道黏膜損傷不可能還沒有修復(fù)?，F(xiàn)在有學(xué)者認(rèn)為這是一種特殊類型的CHS[26]。環(huán)境中范圍廣泛的刺激因素如熱、酸、牽拉或有害的刺激也可作用于咳嗽受體而激發(fā)咳嗽，導(dǎo)致咳嗽反射高敏感性。如人們較長時(shí)間生活在霧霾天氣里或在污染、有毒的環(huán)境中工作，咳嗽的發(fā)生率會(huì)明顯增加。有必要調(diào)查這些咳嗽患者氣道內(nèi)的咳嗽受體表達(dá)是否增高，是否存在咳嗽反射高敏感性。

4.4 CHS和其他過敏綜合征 Millqvist[27]報(bào)道了氣道感覺高反應(yīng)性綜合征(airway sensory hyperreactivity syndrome，ASHRS)，根據(jù)作者對ASHRS的定義和描述，患者主要是對一些氣味不能忍受及對吸入辣椒素高度敏感。該綜合征也可歸屬于多化學(xué)物敏感綜合征(multiple chemical sensitivity syndrome)和病態(tài)-大樓綜合征(sick-building syndrome)，前者對多種化學(xué)物過敏而發(fā)生氣道癥狀，后者在室內(nèi)環(huán)境因接觸低水平的化學(xué)或物理物質(zhì)而發(fā)病。McGarvey等[28]報(bào)道在就診于咳嗽專家診所的135例患者中，85例(63%)診斷為ASHRS，這些患者對問卷調(diào)查的選項(xiàng)“在存在一種或多種咳嗽激發(fā)因素，如氣溫改變、接觸氣霧劑、異味、講話、笑和唱歌時(shí)，咳嗽是否會(huì)被激發(fā)或加重？”均給予了肯定的回答。因此可見CHS和ASHRS有大量的重疊。似乎CHS是ASHRS中的一種類型，因?yàn)锳SHRS除了下氣道的高反應(yīng)性還包括咳嗽以外的其他氣道癥狀。然而，CHS也可能包括其他高反應(yīng)性的情況如喉易激綜合征(irritable larynx syndrome)、鼻炎鼻竇炎相關(guān)的上氣道反應(yīng)綜合征(upper airway reactive syndrome)等。此外，CHS與慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome)、肌纖維痛、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome)、膀胱易激綜合征(irritable bladder syndrome)等可能存在一定關(guān)系，雖尚未見文獻(xiàn)報(bào)道這些疾病患者的咳嗽發(fā)生率，但有一項(xiàng)研究表明，肌纖維痛患者的咳嗽癥狀增多。值得關(guān)注的是，前述疾病的治療藥物與慢性咳嗽的用藥相似，如鴉片類、三環(huán)類、抗抑郁劑和加巴噴丁。對過敏綜合征(包括CHS)患者目前可考慮應(yīng)用TRPV1拮抗劑作為治療方法。

雖然CHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)有待規(guī)范化，治療途徑也有待探索，但提出CHS這一新術(shù)語仍具有重要意義。建立CHS的定義并不是要將所有慢性咳嗽或咳嗽反射高敏感性患者都?xì)w入CHS的范疇，也不是要改變當(dāng)前臨床上廣泛采用的各種咳嗽診斷及治療指南，但重視CHS的研究對推動(dòng)慢性咳嗽領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展具有重要價(jià)值。

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The idiopathic chronic cough and cough hypersensitivity syndrome

YU Sen-yang
Department of Respiratory Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China

Cough hypersensitivity syndrome (CHS) has been proposed as a term for patients with chronic cough associated with cough reflex hypersensitivity that can't be explained by other causes. A majority of patients with idiopathic chronic cough (ICC)can be explained with CHS. Within CHS it is likely that there will be many phenotypes, including CHS associated autoimmune diseases, CHS associated vitamin B-12 deficiency, and "9.11 World Trade Center cough syndrome". The concept, clinical features and research development of CHS is described in this review. The associated knowledge of cough reflex, cough hypersensitivity and the potential link of CHS and other hypersensitivity syndrome are herein introduced too.

idiopathic chronic cough; cough hypersensitivity syndrome

R441.5

A

0577-7402(2014)05-0350-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.05.03

100853 北京 解放軍總醫(yī)院南樓呼吸科(俞森洋)

2013-12-01；

2014-03-20)

沈?qū)?