線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征一例報(bào)告

熊葶，李尊波，羅國(guó)剛，劉建軍，王朝霞，沈定國(guó)

·個(gè)案報(bào)道·

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征一例報(bào)告

熊葶1,2，李尊波2，羅國(guó)剛3，劉建軍2，王朝霞4，沈定國(guó)2

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中發(fā)作綜合征；影像學(xué)；肌肉病理學(xué)；線粒體DNA A3243G突變

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episode,MELAS）為最常見的線粒體腦肌病，是線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）及核DNA基因突變導(dǎo)致蛋白合成障礙引起的多器官、多組織的進(jìn)行性變性疾病，臨床表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、腦病、肌病、乳酸性酸中毒及耳、眼、心、腎、胃腸道、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)損害[1-3]。本病累及器官?gòu)V泛，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多樣，癥狀復(fù)雜，常易誤診、漏診。本文報(bào)道1例如下。

1 臨床資料

患者，女，25歲，農(nóng)民，因“發(fā)作性四肢抽搐伴意識(shí)喪失4年，發(fā)作性視力下降1年半”于2010年1月20日就診于我院?；颊哂?年前（2005年11月29日）因頭昏、發(fā)熱在當(dāng)?shù)鼐驮\時(shí)突發(fā)頭向后仰、雙眼上翻、四肢強(qiáng)直、陣攣，顏面及口唇發(fā)紺，呼之不應(yīng)，約2～3 min后抽搐停止，每10余分鐘發(fā)作1次，發(fā)作間期意識(shí)不清，無舌咬傷，無大、小便失禁，給予地西泮（劑量不詳）肌注后抽搐再未發(fā)作，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“腦炎”，抗癲癇治療2 d仍未清醒，期間因“呼吸不規(guī)律”給予呼吸機(jī)輔助呼吸，并于2005年12月1日第1次轉(zhuǎn)入我院就診。當(dāng)時(shí)查體：體溫38.0℃，呼吸30次/分，脈搏130次/分，血壓 124/ 80mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙肺呼吸音粗，可聞及濕性啰音。心率130次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。意識(shí)不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，鼻唇溝對(duì)稱，四肢肌張力低，疼痛刺激可見躲避動(dòng)作，腱反射（＋），雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陰性，頸部似有抵抗，膝關(guān)節(jié)不能伸直。行腰穿后壓力及腦脊液化驗(yàn)正常，肌酸激酶（creatine kinase，CK）290 U/L，頭顱CT見右側(cè)基底核區(qū)點(diǎn)狀低密度灶。治療2 d后意識(shí)清醒，查體：神志清，言語無困難，雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，眼球各方向活動(dòng)自如，閉目有力，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，聲音嘶啞，咽反射存在，伸舌居中，舌肌無萎縮，肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，指關(guān)節(jié)過伸，拇指蹼小，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，右足內(nèi)翻，足趾關(guān)節(jié)屈曲畸形，脊柱后突、側(cè)彎，髂腰肌力弱，痛覺正常，病理反射未引出。追問病史，母孕期正常，足月順產(chǎn)，出生后無窒息史，出生后40 d曾發(fā)生1次高熱驚厥。否認(rèn)頭部外傷史，否認(rèn)一氧化碳中毒史，否認(rèn)進(jìn)食“米豬肉史”。其父母親、一兄一弟均體健。幼時(shí)跑跳、走路跟不上同齡人，上學(xué)時(shí)不能參加正常的體育鍛煉。擬診“線粒體腦肌病”，因家屬拒絕未能行肌肉活檢。2年后（2007年12月12日）患者再次因癲癇發(fā)作來我院就診，形式同前。復(fù)查CK 394 U/L，24 h動(dòng)態(tài)腦電圖可見廣泛慢波，未見癲癇波發(fā)放；頭顱MRI中見雙側(cè)基底核區(qū)陳舊性腔隙樣病灶，見圖1；簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）得分：21分。2年半后（2008年7月）突發(fā)雙眼視力喪失，持續(xù)2 d后自訴“恢復(fù)正?！保吹结t(yī)院就診。4年后（2009年12月29日）出現(xiàn)頭頂部悶痛，疼痛劇烈，伴嘔吐，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“魯米那2支”肌注后入睡，3 h后醒來時(shí)發(fā)現(xiàn)雙眼視力喪失，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予治療（具體不詳）后視力略好轉(zhuǎn)，并訴“語言緩慢，反應(yīng)慢，聽力減退”，遂轉(zhuǎn)入我院。查體：身高160 cm，神志清楚，反應(yīng)遲鈍，難以交流，檢查不合作；雙瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，雙眼僅能數(shù)指，雙眼球居中，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，聽力減退，肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，指關(guān)節(jié)過伸，拇指蹼小，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，右足內(nèi)翻，足趾關(guān)節(jié)屈曲畸形，脊柱后突、側(cè)彎，髂腰肌力弱，痛覺正常，四肢腱反射（++），病理反射未引出。

患者入院后，于清晨空腹時(shí)安靜臥床0.5 h后抽靜脈血查血乳酸。結(jié)果顯示，靜息空腹血乳酸6.21 mmol/L（正常范圍0.5～2.2 mmol/L）。使用PHILIPS Achieva 1.5T磁共振機(jī)進(jìn)行腦MRI平掃及頭顱MRA檢查。頭顱MRI顯示雙側(cè)顳、頂、枕葉長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，T2FLAIR序列亦呈高信號(hào)，DWI序列雙側(cè)基底核區(qū)陳舊性病灶呈低信號(hào)，雙側(cè)顳葉、右側(cè)頂、枕葉病灶沿皮質(zhì)分布呈高信號(hào)，腦萎縮，見圖1。頭顱MRA見左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部狹窄，余血管走行正常，未見血管閉塞。

患者知情同意后，在局部麻醉下行右側(cè)肱二頭肌活檢術(shù)，肌肉標(biāo)本分為2部分，一部分經(jīng)液氮冷卻及異戊烷速凍，制成10 μm冰凍切片，行常規(guī)組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色，包括HE染色、改良Gomori染色（MGT）、還原性輔酶I染色（NADH-TR）、糖原染色、油紅“O”染色、ATP酶（pH4.3、4.45、4.5、11.0、11.05、11.1、11.15）染色；另一部分在2.5%戊二醛中固定，行透射電鏡觀察。肌肉組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，HE染色見肌纖維大小基本一致，無炎細(xì)胞浸潤(rùn)；MGT染色可見破碎紅纖維；選取3個(gè)不同視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)纖維，計(jì)數(shù)破碎紅纖維數(shù)量，結(jié)果顯示破碎紅纖維數(shù)量可達(dá)3%，見圖2；HE、NADH-TR亦可見破碎紅纖維；糖原染色未見糖原增多；油紅“O”染色示少數(shù)肌纖維內(nèi)脂滴稍多；ATP酶示Ⅰ、Ⅱ型纖維鑲嵌分布，未見群組化現(xiàn)象。透射電鏡下觀察超微結(jié)構(gòu)顯示，肌原纖維破壞，Z線結(jié)構(gòu)不清，呈水波紋樣改變，有脂滴堆積，肌膜下及肌原纖維間大量線粒體堆積，線粒體大小、性狀不一，并可見類晶格狀包涵體，見圖2。

圖1 患者頭顱MRI圖像

圖2 患者肌肉病理

北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)病理研究室進(jìn)行mtDNA檢查顯示，mtDNA A3243G點(diǎn)突變，見圖3。

圖3 患者mtDNA A3243G位點(diǎn)存在致病突變

2 討論

本例為25歲女性，主要臨床特點(diǎn)為反復(fù)癲癇發(fā)作、發(fā)作性視力減退、伴聽力障礙，自幼有運(yùn)動(dòng)不耐受，伴關(guān)節(jié)畸形（手指指間關(guān)節(jié)過伸），慢性智能減退；靜息空腹血乳酸增高，頭顱 MRI-T2、DWI、T2-FLAIR可見雙側(cè)枕葉、頂葉、顳葉有片狀病變，伴腦萎縮；肌肉病理示有明確的破碎紅纖維；電鏡可見線粒體累積及類晶格樣包涵體；線粒體DNA測(cè)定有mtDNA3243突變，可明確診斷為MELAS。

MELAS的核心癥狀是卒中樣發(fā)作（stroke-like episodes，SLEs），表現(xiàn)為急性突發(fā)性或復(fù)發(fā)性腦神經(jīng)功能障礙，具有相應(yīng)的影像學(xué)改變[1-5]，由于損害部位不同可有不同臨床癥狀及其癥狀組合，可表現(xiàn)為視力障礙、偏癱、語言障礙、精神及其它局灶性神經(jīng)癥狀。本例出現(xiàn)發(fā)作性頭痛、嘔吐，發(fā)作性視力障礙，影像學(xué)可見雙側(cè)枕葉、顳葉、頂葉的水腫樣改變。本例有2次以癲癇發(fā)作為特點(diǎn)，表現(xiàn)為全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。癲癇可以出現(xiàn)在卒中樣發(fā)作階段，本例1次癲癇發(fā)作后頭顱CT表現(xiàn)為雙側(cè)基底核區(qū)點(diǎn)狀低密度灶，另一次癲癇發(fā)作后頭顱MRI見到基底核區(qū)陳舊性腔隙樣病灶，但DWI及T2未見到典型水腫改變，提示癲癇也可出現(xiàn)在MELAS的不同病程中。

本例影像學(xué)改變還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳、頂、枕葉幾乎對(duì)稱的長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2片狀改變，DWI主要累及右側(cè)皮質(zhì)，呈腦回樣分布，有作者稱為“層狀壞死”，雙側(cè)的不同病變推測(cè)為病變時(shí)期不同所致，影像學(xué)改變與臨床癥狀的視、聽障礙關(guān)聯(lián)。文獻(xiàn)中報(bào)告好發(fā)部位為腦的后部，枕葉、頂葉或顳葉，少數(shù)可累及額葉，主要累及皮質(zhì)，少數(shù)也可累及白質(zhì)，表現(xiàn)為水腫樣病灶，T2加權(quán)成像、DWI及FLAIR像呈高信號(hào)[6]。SLLs（stroke-like lesion）的局部水腫可在短時(shí)間內(nèi)消退，少數(shù)病例可伴出血。本例的末次影象學(xué)改變符合上述特征，但因未復(fù)查未能見到病灶消退。MELAS顱腦MRI影像尚有小的散發(fā)病灶出現(xiàn)在基底核區(qū)，可見基底核壞死或鈣化。本例的CT及1次因癲癇發(fā)病的MRI改變說明同一患者不同時(shí)期、不同發(fā)作形式影像可有差異。

目前認(rèn)為MELAS的SLEs并非血管源性，而是代謝引起的腦水腫，SLLs病灶分布范圍常超過血管供血范圍。本例頭顱MRA雖可見左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈虹吸部狹窄，未見明顯血管閉塞，其余血管走行正常，雙側(cè)腦葉累及，病變范圍超過單一血管供血范圍，也佐證了上述觀點(diǎn)。腦萎縮多見于亞急性期、慢性期，本例患者除腦萎縮外，MMSE 21分，智能下降，精神行為有一定異常，可能與反復(fù)發(fā)作或神經(jīng)損害的進(jìn)行性累積造成最終的神經(jīng)功能持久性障礙有關(guān)[7]。

Hirano等[2]綜合文獻(xiàn)分析110例MELAS患者中肌力弱出現(xiàn)率可達(dá)89%，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)部分患者缺乏肌肉力弱、肌肉病理缺乏典型改變，增加了疾病診斷難度，需要進(jìn)行綜合分析，才能做出正確診斷。本例尚有聽力減退，也為MELAS的常見癥狀，文獻(xiàn)報(bào)告發(fā)生率達(dá)77%[8]。另外，本例表現(xiàn)為多處關(guān)節(jié)畸形，如脊柱后突、側(cè)彎，雙手指間關(guān)節(jié)過伸、膝關(guān)節(jié)攣縮、雙肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，拇指蹼小，右足內(nèi)翻，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中尚未見到相關(guān)報(bào)告。肌肉病理除見到線粒體異常外，未見到肌纖維結(jié)構(gòu)異?；蚣±w維分型異常，不支持同時(shí)存在有先天性肌肉疾病，其真正原因尚待進(jìn)一步觀察。本例經(jīng)mtDNA測(cè)定證實(shí)有mtDNA A3243G突變。mtDNA突變檢測(cè)是診斷本病的最重要技術(shù)[2-3]，MELAS患者的基因具有明顯的基因異質(zhì)性，目前已發(fā)現(xiàn)多種基因突變。80%MELAS患者常見mtDNA A3243G突變，其次為T3271C突變，占7.5%，此外還有3291T>C、10191 T>C、G1246A、T8316C突變等[3]。但并非所有MELAS患者都可檢出基因突變[9]，而mtDNA A3243G點(diǎn)突變也可表現(xiàn)為非MELAS的線粒體病，如母系遺傳性糖尿病和耳聾、線粒體心肌病以及無癥狀的基因攜帶者等，因此具有臨床異質(zhì)性[10]。

目前對(duì)MELAS仍缺乏特效治療，一些藥物的治療目的為改善線粒體電子傳遞鏈的功能，擴(kuò)張小血管，減輕血管性水腫，可選用L-精氨酸、輔酶Q10、艾地苯醌、肉堿等線粒體基質(zhì)及輔助因子。也可聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，如維生素E、依達(dá)拉奉、細(xì)胞色素C。本病預(yù)后較差，必須進(jìn)一步探索新的有效治療。

[1]沈定國(guó).線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征的臨床診斷治療再認(rèn)識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志,2011,44:304-308.

[2]Hirano M,Pavlakis SG.Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes(MELAS):current concepts [J].J Child Neurol,1994,9:4-13.

[3]Finsterer J.Genetic,pathogenetic,and phenotypic implications of the mitochondrial A3243G tRNA mutation[J].Acta Neurol Scand, 2007,116:1-14

[4]Testai FD,Gorelick,PB.Inherited metabolic disorders and stroke Part 1,Fabry disease and mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis and strokelike episodes[J].Arch Neurol, 2010,67:19-24.

[5]Finsterer J,Stollberger C.Stroke in myopathies[J].Cerebrovascular Dis,2010,29:6-13.

[6]Finsterer J.Central nervous system imaging in mitochondrial disorders[J].Can J Neurol Sci, 2009,36:143-153.

[7]Salsano E,Giovagonoli AR,Morandi L.Mitochondrial dementia:a sporadic case of progressive cognitive and behavioral decline with hearing loss due to the rare m.3291T>C MELAS mutation[J].Neurol Sci,2011,300:165-168.

[8]Kaufman KR,Engelstad K,Wei Y,et al.Protean phenotypic features of the A3243G mitochondrial DNA mutation[J].Arch Neurol,2009, 66:85-91.

[9]Abu-Amero KK,Al-Dhalaan H,Bohlega S.A patient with typical clinical features of mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes(MELAS)but without an obvious genetic cause:a case report[J].Med Case Report,2009,3:77-81.

[10]Maassen JA,van den Ouweland JM,t Hart LM,et al.Maternally Inherited Diabetes and Deafness:A diabetic subtype associated with a mutation in mitochondrial DNA[J].Horm Metab Res,1997,29:50-55.

（本文編輯：唐穎馨）

R741;R746.9

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.028

1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院西安710061 2.西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科西安710075 3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科西安710061 4.北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京100034

2014-03-17

劉建軍ljjfzc57@vip.sina.com