COMT Val158Met 基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

徐周洋，劉欣

COMT Val158Met 基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

徐周洋，劉欣

目的：探討COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法：在PubMed、CNKI、CBM、EMBASE、MEDLINE和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中用計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Meta分析方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量及亞組分析。計(jì)算合并相對(duì)比值比（OR）和95%可信區(qū)間（95%CI），使用Review Manager 5.1軟件進(jìn)行分析。結(jié)果：入選文獻(xiàn)17篇，包括病例組4 935例和對(duì)照組4 282例。COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥并無(wú)相關(guān)性（雜合子比較，=0.07，I2=1%；隱形遺傳模式比較，=0.11，I2=0%）。亞組分析中，無(wú)論是高加索人群還是亞洲人群，COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)（>0.05）。結(jié)論：COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥患病風(fēng)險(xiǎn)可能無(wú)相關(guān)性。

COMT；基因多態(tài)性；精神分裂癥；Meta分析

精神分裂癥（Schizophrenia）是以精神障礙為特征的一類最常見精神病[1]，以基本個(gè)性改變，思維、情感、行為的分裂，精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)為主要特征[2]，是一種嚴(yán)重影響人類健康的多發(fā)性疾病，具有顯著的家族聚集性[3]。研究表明，本病一級(jí)親屬的終身患病率達(dá)10%，為一般群體患病率的10倍[4]。精神分裂癥的癥狀表現(xiàn)多樣，典型癥狀涵蓋多個(gè)精神領(lǐng)域的功能障礙，包括感知、內(nèi)在思維、語(yǔ)言、注意力、社交能力、情感表達(dá)、意志力等[5]?；蜃兓?、環(huán)境因素及基因與環(huán)境的相互作用被認(rèn)為是該病的主要原因。

COMT（catechol-O-methyltransferase）是在人大腦中分解多巴胺和去甲腎上腺素類的一種代謝酶[6]，通過(guò)促進(jìn)S-腺苷甲硫氨酸的甲基化，從而使兒茶酚胺類（包括多巴胺）神經(jīng)遞質(zhì)失活，故被認(rèn)為是與精神分裂癥關(guān)系最為密切的酶[7]。COMT基因是精神分裂癥最重要的候選基因之一，該基因位于人類染色體22q11區(qū)域，多項(xiàng)研究表明，染色體22q11區(qū)域與精神分裂癥密切相關(guān)[8]。COMT基因多態(tài)性（如）可影響酶的活性，為高活性酶等位基因，為低活性酶等位基因，該多態(tài)性控制的酶活性可改變3～4倍[9]。對(duì)COMT基因多態(tài)性的多項(xiàng)研究顯示，與精神分裂癥發(fā)病，以及認(rèn)知行為、暴力傾向、自殺傾向密切相關(guān)[10-18]。其他類似研究則表明COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)相關(guān)性[19-27]。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的收集

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 使用 MEDLINE、PubMed、EMBASE文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索英文全文文獻(xiàn)，英文檢索詞為“COMT、gene polymorphism、schizophrenia”。使用中國(guó)生物醫(yī)學(xué) 數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Bio-medicine Database，CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等中文文獻(xiàn)系列數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞為“COMT、基因多態(tài)性、精神分裂癥”，檢索中文期刊全文文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為1996～2012年。同時(shí)也采用文獻(xiàn)追溯的方法。

1.1.2 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn) ①采用病例對(duì)照設(shè)計(jì)，且研究對(duì)象為精神分裂癥患者，對(duì)照組為健康人群；②有各種基因型頻率的數(shù)據(jù)；③對(duì)照研究資料的基因型頻率分布滿足哈迪 -溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）；④所有精神分裂癥患者的臨床診斷依據(jù)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第（3/4）版（DSM-Ⅲ/Ⅳ），并由兩名主治醫(yī)師分別獨(dú)立診斷；⑤對(duì)照組為無(wú)精神分裂癥家族史的健康人群；⑥文獻(xiàn)中基因型數(shù)據(jù)與先前發(fā)表的文獻(xiàn)無(wú)重復(fù)。

1.2 數(shù)據(jù)提取

由2名獨(dú)立的研究者對(duì)入選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行錄入并核對(duì)，摘錄的主要內(nèi)容包括研究者姓名、發(fā)表雜志和年份、病例和對(duì)照者的數(shù)量、等位基因及基因型的分布頻率等。如同一個(gè)研究報(bào)告中涉及相同的人群，則每一個(gè)人群均以單獨(dú)的研究入選。如一組人群的研究以不同的形式或語(yǔ)言發(fā)表在不同雜志，則選擇其中數(shù)據(jù)資料最完整的研究納入。為確保盡可能多的研究入選以增加Meta分析的可信性，部分資料缺失的研究，通過(guò)與研究者之間進(jìn)行聯(lián)系以補(bǔ)充完善。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以比數(shù)比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（95%confidence intervals，CIs）評(píng)價(jià)基因多態(tài)性與精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。在每個(gè)研究中，分別對(duì)病例組和對(duì)照組內(nèi)等位基因的頻率、基因型分布情況進(jìn)行分析，在評(píng)估致病基因的效能時(shí)，不僅對(duì)其純合子的致病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)也對(duì)其攜帶者（雜合子和純合子）相對(duì)于野生型純合子的致病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。并按照種群分為亞洲人群亞組和高加索人群亞組。應(yīng)用Meta分析軟件Review Manager 5.1.軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和分析，對(duì)各文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法，若各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，否則，則采用隨機(jī)效應(yīng)模行數(shù)據(jù)合并，計(jì)算總OR值。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征

共搜索到英文文獻(xiàn)313篇和中文文獻(xiàn)41篇。通過(guò)文章題目、摘要以及文獻(xiàn)內(nèi)容的閱讀，依據(jù)納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，排除299篇英文和37篇中文文獻(xiàn)，1篇文章使用的數(shù)據(jù)重復(fù)因此排除，見圖1。最后17篇文獻(xiàn)符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，其中英文文獻(xiàn)14篇、中文文獻(xiàn)3篇；病例組4 935例，對(duì)照組4 282例；高加索人群研究9篇，亞洲人群研究8篇，見表1。對(duì)照組均符合HWE平衡定律，均用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方式檢測(cè)COMT基因，診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合DSM-Ⅲ/Ⅳ，并由兩名主治醫(yī)師分別獨(dú)立診斷。

圖1 搜索流程圖

2.2 Meta分析

敏感度分析及偏倚分析，在各基因模型與精神分裂癥關(guān)系的分析中，去除權(quán)重最大的研究或變換分析模型均未對(duì)結(jié)果造成影響，提示結(jié)果穩(wěn)定。漏斗圖顯示無(wú)明顯不對(duì)稱，除了一點(diǎn)偏差較遠(yuǎn)外，其余各點(diǎn)基本呈漏斗狀分布，見圖3。本研究17篇文獻(xiàn)的 Eggers偏系數(shù)為 1.36（= 0.137）說(shuō)明合并分析的結(jié)果穩(wěn)定性好，基本可靠。

表1 Meta分析中納入研究的特征

表2 COMT Val158Met 基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Meta分析結(jié)果

3 討論

精神分裂癥的概念自Kraepliin提出早發(fā)癡呆至今已有百年[28]。在21世紀(jì)中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)問(wèn)題研討會(huì)上，精神疾病已列為疾病負(fù)擔(dān)的第一位。但是，精神分裂癥的病因并不十分明確。多項(xiàng)研究已證實(shí)遺傳在精神分裂癥的發(fā)病因素中占重要地位。近年來(lái)有關(guān)精神分裂癥的基因研究報(bào)道很多，但尚無(wú)突破性進(jìn)展。大量的研究已表明COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有明確的相關(guān)性[10-18]，而且相關(guān)基因機(jī)制研究也有大量的報(bào)道，而其他相關(guān)研究則否定其相關(guān)聯(lián)系，COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系仍存在很大爭(zhēng)議。

Meta分析是指用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)收集的多個(gè)研究資料進(jìn)行分析和概括，以提供量化的平均效果來(lái)回答研究的問(wèn)題，其優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)增大樣本含量來(lái)增加結(jié)論的可信度，解決研究結(jié)果的不一致性。Meta分析是對(duì)同一課題的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合性分析。它是文獻(xiàn)的量化綜述，是以同一課題的多項(xiàng)獨(dú)立研究的結(jié)果為研究對(duì)象，在嚴(yán)格設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，運(yùn)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)、客觀、定量的綜合分析。但是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的合并也不可避免地帶來(lái)許多混雜因素，如發(fā)表的偏倚性、各實(shí)驗(yàn)室基因檢測(cè)水平的不一致性、各人群基因遺傳的差異性等。這些因素的存在會(huì)在一定程度上影響到Meta分析的合并效應(yīng)量的可靠性。因此開展更多設(shè)計(jì)合理的隨機(jī)對(duì)照研究，將研究結(jié)果納入Meta分析以解決這一問(wèn)題，從而對(duì)COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系作一個(gè)更加合理、可靠的結(jié)論。

圖2 COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的森林圖（MM v.s.VM+VV）

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圖3 COMT基因多態(tài)性與精神分裂癥總體人群上發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的漏斗圖（MM v.s.VM+VV）

（本文編輯：王晶）

COMT Val158Met Gene Polymorphisms and Schizophrenia Susceptibility:A Meta Analysis

Background:To evaluate the correlation of COMTgene with susceptibility to schizophrenia.Methods:A meta-analysis was performed by searching the published literatures in PubMed,CNKI,CBM, EMBASE,MEDLINE and Wanfang databases.Overall and subgroup analyses were performed.Odds ratio(OR) and 95%confidence interval (CI)were used to evaluate the associations between COMTpolymorphisms and schizophrenia risk.Statistical analysis was performed with Review Manager 5.1.Results: Seventeen studies addressing COMTpolymorphisms were analyzed among a total of 4 935 schizophrenic cases and 4 282 controls.There was no evidence that the COMTpolymorphism was associated with an increased schizophrenia risk (>0.05)in over all populations(heterozygote comparison,= 0.07,I2=1%;recessive model comparison,=0.11,I2=0%).In subgroup analysis based on ethnic groups,no associations was found in Caucasus and Asians(>0.05).Conclusion:It is likely that the COMTgene polymorphism does not confer susceptibility to schizophrenia.

COMT;gene polymorphism;Schizophrenia;Meta-analysis

R741;R749.3

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.04.012

武漢市優(yōu)撫醫(yī)院精神科二病區(qū)武漢430000

2013-10-11

徐周洋315313799@qq.com