山橙屬植物化學(xué)成分與抗腫瘤活性研究進(jìn)展

田善鳴，王 曉，方 磊，3*

1山東中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，濟(jì)南 250355;2 山東省科學(xué)院中藥過程控制研究中心，山東省分析測(cè)試中心，濟(jì)南 250014;3天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京 100050

山橙屬為夾竹桃科植物，全世界約有53 種，分布于亞洲熱帶地區(qū)至大洋洲，我國有11 種，產(chǎn)自西南、華南及臺(tái)灣等省區(qū)［1］。目前國內(nèi)外對(duì)該屬植物的研究還不是全面，自1965 年以來，有研究報(bào)道的僅有薄葉山橙［2］、思茅山橙［3-5］、山橙［6］、尖山橙［7-9］、龍州山橙［10，11］、腋花山橙［12］、川山橙［13，14］和景東山橙［15］。該屬植物含有結(jié)構(gòu)新穎的吲哚型生物堿［16，17］，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒活性，近年來受到人們廣泛的關(guān)注，本文對(duì)近40 多年來國內(nèi)外對(duì)山橙屬植物的研究進(jìn)展以及藥理活性等內(nèi)容進(jìn)行了較系統(tǒng)的歸納總結(jié)，以期為該屬植物的進(jìn)一步研究提供參考。

1 化學(xué)成分

山橙屬植物發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分主要有生物堿，以及少量三萜、甾體、木脂素等化合物。

1.1 生物堿

生物堿類是山橙屬植物最主要的化學(xué)成分，主要為吲哚生物堿，此外還有少量的喹啉生物堿。其中的吲哚生物堿又主要分為單萜吲哚生物堿和雙吲哚生物堿，因其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒活性，近年來受到研究者的廣泛關(guān)注。Liu 等［23］從Melodinus suaveolens 中分離得到9個(gè)生物堿為:melodinine M (1)、melodinine N (2)、melodinine O (3)、melodinine P (4)、melodinine Q (5)、melodinine R (6)、melodinine S (7)、melodinine T (8)、melodinine U(9)。Feng 等［16，17，24，25］從M.tenuicaudatus 中分離得到4個(gè)雙吲哚生物堿為:melodinine H (10)、melodinine I (11)、melodinine J (12)、melodinine K (13)和10個(gè)吲哚生物堿為:melotenine A (14)、melodinine A (15)、melodinine B (16)、melodinine C(17)、melodinine D (18)、melodinine E (19)、melodinine F (20)、melodinine G (21)、melohenine A(22)、melohenine B (23)。He 等［11］從M.morsei 中分離得到1個(gè)吲哚生物堿為:melomorsine (24)。Baassou 等［27］從M.celastioides 中分離得到1個(gè)吲哚生物堿為:melonine (25)。Mehri 等［18，22］從M.scandens 的葉中分離得到 2個(gè)生物堿為:9-hydroxyepimeloscine (26)、scandomelonine (27)。Zhou 等［26］從M.henryi 的葉中分離得到1個(gè)生物堿為:14-O-ethyl-substituted (3α，14α，16α)-2，7-secoeburnamine (28)。Cai 等［19，20］從M.yunnanensis 的枝葉中分離得到15個(gè)單萜吲哚生物堿為:meloyine(29)、19S-methoxytubotaiwine N4-oxide (30)、16，19-epoxy-△14-vincanol (31)、14b-hydroxymeloyunine(32)、meloyunine (33)、△14-vincamenine N4-oxide(34)、16β，21β-epoxy-vinca-dine (35)、14β，15β-20Squebrachamine (36)、3-oxo-voaphylline (37)、2α，7αdihydroxy-dihydrovoaphylline (38)、meloyunine A(39)、meloyunine B (40)、meloyunine C (41)、14，15-dehydromelohenine B (42)，△14-vincamenine(43)。Yan 等［13］從M.hemsleyanus 的根部分離得到一個(gè)雙吲哚生物堿為，demethylteuicausine (44)。Zhang 等［21］從M.henryi 的根部分離得到2個(gè)生物堿為:henrycinol A (45)、henrycinol B (46)。Zhou等［2］從M.tenuicaudatus 的莖皮部分分離得到2個(gè)新的生物堿為:10-hydroxyscandine (47)、tenuicausine (48)。Zeches 等［28］從M.guillaununu的莖皮中分離得到6個(gè)生物堿為:14，15-seco-3-oxokopsmal (49)、11-methoxy-△14-vmcamenme (50)、3-oxo-hydroxykopsmme (51)、ll-methoxyd-△14-vmcanol (52)、guillaumnume (53)、19-β-hydroxyvenalstomne (54)。Ye 等［6］從M.suaveolens 的主干部中分離得到1個(gè)吲哚生物堿為:suaveolenine (55);Guo等［15］從M.hemsleyanus 的主干部分中分離得到5個(gè)吲哚生物堿為:11-hydroxyvincadifformine (56)、14，15-epoxyscandine (57)、19-epimeloscandonine (58)、16β-hydroxy-19R-vindolinine (59)、16β-hydroxy-19Svindolinine (60)。He 等［10］從M.morsei 的主干部分分離得到2個(gè)生物堿為:15α-hydroxy-14，15-dihydrovindolinine (61)、15α-hydroxy-14，15-dihydro-16-epi-vindolinine (62)。

圖1 山橙屬植物中的生物堿類化合物Fig.1 Alkaloids isolated from Melodinus species

圖2 山橙屬植物中的三萜類化合物Fig.2 Triterpenoids isolated from Melodinus species

1.2 三萜

Zhang 等［29］從川山橙枝葉中分離得到齊墩果酸(63)、熊果酸(64)、白樺脂醇(65)。目前該屬植物分離得到的三萜類成分主要為齊墩果烷型、烏蘇烷型、羽扇豆烷型五環(huán)三萜。

1.3 木脂素

Zhang 等［29］從川山橙枝葉中分離得到松脂醇(66)、丁香脂素(67)、8-羥基-松脂素(68)。主要為二苯基四氫呋喃并四氫呋喃衍生物，由松脂醇或芥子醇結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成。

圖3 山橙屬植物中的木脂素類化合物Fig.3 Lignans isolated from Melodinus species

1.4 其他成分

除上述類型的化合物外，山橙屬中還含有其它類型化學(xué)成分。Zhang 等［29］從川山橙枝葉中分離得到6-羥基吲哚(69)、馬錢素(70)、對(duì)苯二甲酸二丁酯(71)、β-谷甾醇(72)。

圖4 山橙屬植物中的其他化合物Fig.4 Other compounds isolated from Melodinus species

2 抗腫瘤作用研究

山橙屬植物在民間常用于治療小兒疝氣、腹痛、小兒疳疾、消化不良、睪丸炎、小兒腦膜炎、骨折和風(fēng)濕性心臟病等［1］。關(guān)于山橙屬植物化學(xué)成分的藥理活性的報(bào)道主要集中在抗腫瘤活性上［30，31］。山橙抗腫瘤活性成分及其作用機(jī)制的研究已成為山橙屬植物研究的重要方面，從目前的研究來看，吲哚生物堿類是其主要的活性成分，其又分為單萜吲哚生物堿類和雙吲哚生物堿類。

據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，山橙屬植物抗腫瘤作用的活性成分主要為單萜吲哚生物堿，Xiang-Hai Cai等［19，20］通過對(duì)Melodinus yunnanensis 研究發(fā)現(xiàn)其中的meloyine 表現(xiàn)出對(duì)HL-60 人類白血病細(xì)胞，SMMC-7721 肝癌細(xì)胞，A-549 肺癌細(xì)胞，MCF-7 乳腺癌細(xì)胞較強(qiáng)的細(xì)胞抑制作用(IC50值分別為4.77、7.85、8.67、7.85 μg/mL)。meloyunine A 表現(xiàn)出對(duì)MCF-7 乳腺癌細(xì)胞，SMMC-7721 肝癌細(xì)胞，HL-60人類白血病細(xì)胞，SW-480 結(jié)腸癌細(xì)胞和A-549 肺癌細(xì)胞有殺滅抑制作用(IC50值分別為14.24、19.08、15.48、13.29、40.0 μg/mL)。Ya-Ping Liu 等［23］報(bào)道M.suaveolens 中的melodinine R(IC50值分別為0.7、3.3、3.9、1.8、1.6 μg/mL)，11-methoxytabersonine(0.5、1.1、1.0、0.2、2.4 μg/mL)，3α-acetonyltabersonine(0.2、0.3、0.6、0.4、0.5 μg/mL)，表現(xiàn)出對(duì)人類髓系白血病細(xì)胞HL-60，肝細(xì)胞SMMC-7721，肺癌細(xì)胞A-549，乳腺癌細(xì)胞MCF-7 具有顯著的細(xì)胞毒活性。Tao Feng 等［16，25］通過研究發(fā)現(xiàn)M.henryi中的vallesiachotamine 體現(xiàn)了對(duì)肝癌SMMC-7721，人類髓系白血病細(xì)胞株HL-60，胰腺癌PANC-1 和肺癌A-549 細(xì)胞較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性(IC50值分別為2.0、16.8、26.0、24.7 μg/mL)。M.tenuicaudatus 中的melotenine A 對(duì)SK-BR-3 乳腺癌，肝癌SMMC-7721，HL-60 白血病，胰腺癌PANC-1 和A-549 肺癌等細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞抑制活性(IC50值分別為2.8、5.2、0.9、3.6、10.7 μg/mL)。Hua Zhou 等［26］研究發(fā)現(xiàn)M.henryi 中的14-O-ethyl-substituted (3α，14α，16α)-2，7-secoeburnamine 表現(xiàn)出對(duì)WT 細(xì)胞適度的細(xì)胞毒活性。以上單萜吲哚生物堿對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株均顯示了比陽性藥物順鉑(cisplatin)更高的細(xì)胞毒活性。這些新穎結(jié)構(gòu)活性化合物的發(fā)現(xiàn)，豐富了單萜吲哚生物堿的結(jié)構(gòu)類型，也為研究抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)、合成提供了依據(jù)。

雙吲哚生物堿類的抗腫瘤作用亦有報(bào)道，Tao Feng 等［24］通過對(duì)M.Tenuicaudatus 研究發(fā)現(xiàn)其中的4 種新骨架雙吲哚生物堿melodinines H(IC50值分別為1.1、3.2、4.8、2.9、1.4 μg/mL)，melodinines J(3.0、8.5、9.1、10.0、14.8 μg/mL)，melodinines K(0.1、3.0、5.0、2.7、5.7 μg/mL)，11-methoxytabersonine(0.2、13.1、12.8、2.1、12.7 μg/mL)，表現(xiàn)出對(duì)乳腺癌MCF-7，肝癌SMMC-7721，人類髓系白血病HL-60，結(jié)腸癌SW480 和肺癌A-549 細(xì)胞具有很明顯的細(xì)胞毒活性。

3 結(jié)語

山橙屬植物是我國寶貴的藥用植物，具有多種類型的化學(xué)成分和廣泛的藥理作用。從化學(xué)成分來看，生物堿類化合物在該屬植物中占很大一部分比例，從藥理作用來看，生物堿類化合物為該屬植物中發(fā)揮藥理作用的主要成分，因此，其生物堿類成分是該屬植物下一步研究的重點(diǎn)，有必要對(duì)山橙屬植物的生物堿類成分進(jìn)行更加系統(tǒng)的化學(xué)、藥理研究，為開發(fā)利用本屬藥用植物資源打下基礎(chǔ)。

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