他汀類藥腎保護(hù)作用的研究進(jìn)展

薛文鑫 ，趙珊珊，李 靜，張藜莉，劉 闊，張 濤，索 琳，劉 水(．煤炭總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0008;．煤炭總醫(yī)院急診科，北京 0008)

他汀類藥(羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成。目前常用的他汀類藥如表1 所示。臨床研究證實(shí)，他汀類藥可降低動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)事件的發(fā)病率和病死率，因此是有效調(diào)節(jié)血脂代謝異常與預(yù)防臨床事件的經(jīng)典藥物。有臨床觀察提示，他汀類藥通過(guò)糾正血脂代謝紊亂，可降低腎臟疾病患者發(fā)生缺血性心血管疾病如冠心病和缺血性腦卒中等危險(xiǎn);此外他汀類藥的不依賴降脂作用的多效性也參與腎臟保護(hù)，如保護(hù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用。但是，也有病例報(bào)道他汀類藥對(duì)腎臟可能有損害作用。因此，認(rèn)識(shí)他汀類藥對(duì)腎臟功能的獲益及風(fēng)險(xiǎn)非常重要。本文將針對(duì)他汀類藥對(duì)心血管疾病(CVD)人群及慢性腎臟病(CKD)人群腎臟保護(hù)作用的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

表1 常用的他汀類藥

1 血脂異常與CKD 進(jìn)展的證據(jù)

大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了血脂異常與CKD 的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)。Muntner 等［1］的研究表明，在腎功能正常的男性人群中，血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)升高都會(huì)引起腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)上升。一項(xiàng)研究社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)，入選了一批男性(血肌酐＜2．0 mg/dl)和女性(血肌酐＜1．8 mg/dl)人群，平均隨訪2．4 年，結(jié)果表明高HDL-C 水平可降低入組人群腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)，在non-HDL-C 中，只有三酰甘油(TG)升高會(huì)增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)，而總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、脂蛋白a(LPa)、載脂蛋白B(apoB)升高不會(huì)增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)［2］。雖然載脂蛋白-B(ApoB)與腎臟病進(jìn)展沒(méi)有相關(guān)性，但其所轉(zhuǎn)運(yùn)的脂蛋白B 復(fù)合物(LP-Bc)卻與腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)減低相關(guān)［3］。RENAAL(Reduction in Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin ⅡAntagonist Losartan)試驗(yàn)表明，血漿TC 和LDL-C 升高會(huì)增加糖尿病腎病進(jìn)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)［4］。另一項(xiàng)研究入選了256 例尿白蛋白在正常范圍(尿白蛋白＜20 mg/min)的2 型糖尿病患者，平均隨訪2 年后顯示血漿LDL-C 升高不僅會(huì)加快腎功能進(jìn)展的速度，而且還能預(yù)測(cè)1 型糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)［5］。綜上所述，血漿TG、LP-Bc、LDL-C 升高及HDL-C 減低，會(huì)不同程度地增加腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。

2 他汀類藥在CKD 患者中的作用

2.1 他汀類藥對(duì)CKD 患者心血管疾病的作用

2011 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)血脂異常管理指南指出CKD 是冠心病的等危癥，應(yīng)用他汀類藥降低LDL-C 可以降低CKD 患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)應(yīng)用他汀類藥可以延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到終末期腎臟病，對(duì)于中重度CKD 患者，要求LDL-C 目標(biāo)值為低于1．8 mmol/L［6］。因此，他汀治療降低CKD 患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獲益明確。據(jù)薈萃分析報(bào)道，他汀類藥能夠有效降低CKD 患者全因死亡率和CVD 病死率。納入19 737 例研究對(duì)象的PPP(The Pravastatin Pooling Project)研究表明，在同時(shí)患有CKD 和糖尿病的患者中，他汀類藥治療導(dǎo)致全因死亡率顯著下降［7］，HPS(Heart Protection Study)研究證實(shí)輕度CKD 亞組患者發(fā)生CVD 事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降了11%［8］;TNT 研究的亞組分析顯示:和10 mg 阿托伐他汀相比，使用80 mg 阿托伐他汀的CKD 患者其主要心血管事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了32%［9］。

然而，他汀類藥對(duì)于行血液透析的患者心血管事件的預(yù)防尚有爭(zhēng)議。德國(guó)糖尿病和血液透析學(xué)會(huì)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，入選了1 255 例2 型糖尿病并行血液透析治療的患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀組和安慰劑組，隨訪4 年后，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療對(duì)心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)的作用與安慰劑相比沒(méi)有顯著差異［10］。AURORA試驗(yàn)結(jié)果表明瑞舒伐他汀同樣對(duì)心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中沒(méi)有顯著預(yù)防作用［11］。與上述2 個(gè)試驗(yàn)結(jié)果不同，SHARP 研究入選了3 023 例血液患者及6 247 例未行血液透析的患者，隨機(jī)分為辛伐他汀20 mg/d 聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療組和安慰劑組，平均隨訪4．9 年后，結(jié)果顯示，使用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布均可使透析人群和非透析人群主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件的風(fēng)險(xiǎn)降低約l7%［12］。

2.2 他汀類藥在CKD 人群中的腎臟保護(hù)作用

慢性腎臟疾病尤其伴有明顯的蛋白尿時(shí)，會(huì)引起血脂的異常，后者又可加速腎臟疾病的進(jìn)展。盡管一些小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)及大規(guī)模心血管疾病終點(diǎn)試驗(yàn)的分析結(jié)果顯示，他汀類藥可能具有延緩腎功能受損進(jìn)程的療效。目前關(guān)于他汀類藥降低蛋白尿和延緩CKD 進(jìn)展作用的研究結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)對(duì)腎臟疾病降脂治療效果的薈萃分析表明，他汀類藥可保護(hù)腎病患者的eGFR，減少蛋白尿［13］。有研究評(píng)估了瑞舒伐他汀對(duì)腎臟疾病影響，結(jié)果顯示，無(wú)論是在治療的早期還是后期，與基線水平相比治療組的平均血清肌酐值下降及平均eGFR(MDRD 公式法計(jì)算)上升，而安慰劑組兩者的變化卻不明顯;長(zhǎng)期接受瑞舒伐他汀治療(996 周)的患者eGFR 并沒(méi)有變化，甚至有改善的趨勢(shì)［14］。因此，瑞舒伐他汀也許具有阻止腎臟疾病進(jìn)展的作用。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示在便用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)的基礎(chǔ)上，阿托伐他汀治療可進(jìn)一步降低蛋白尿以及減緩eGFR 減低［15］。最近幾項(xiàng)Meta 分析研究顯示，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可提高CKD 患者的eGFR［16-17］。另一項(xiàng)研究調(diào)查普伐他汀對(duì)收縮壓、血脂、蛋白尿的影響，入選了63例受試者，其總膽固醇小于240 mg/dl，蛋白尿范圍在300～3 000 mg/d 之間且血壓控制在小于140/90 mmHg(收縮壓/舒張壓，1 mmHg=0．133 kPa)，隨機(jī)分為普伐他汀治療組和安慰劑組，隨訪6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療使實(shí)驗(yàn)組患者蛋白尿減低54%，且多變量分析顯示蛋白尿的降低與普伐他汀的使用相關(guān)［18］。因此，對(duì)于血壓控制良好的患者，普伐他汀在調(diào)脂作用外還具有降低蛋白尿的作用。

但并不是所有研究結(jié)果表明他汀類藥可改善CKD 患者腎功能。LORD 是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究阿托伐他汀對(duì)CKD 患者腎功能的作用，研究入選了132 例CKD 患者(血肌酐＞120 pmol/L 且合并不同程度的蛋白尿)，隨訪2．5 年后，eGFR 的降低值在阿托伐他汀組比安慰劑組少29%，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)差異(P=0．53)［19］。2009 年Cochrane 發(fā)表了Meta 分析，研究他汀類藥對(duì)非透析CKD 患者的作用，入選26 個(gè)實(shí)驗(yàn)共25 017例患者，結(jié)果顯示他汀類藥治療后患者總膽固醇和LDL-C 都 顯 著 降 低，但 對(duì)eGFR 沒(méi) 有 顯 著 作 用［8］。另 外PREVEND IT 研究［20］、PLANET Ⅰ/Ⅱ［21-22］和Kendrick 等［23］的研究認(rèn)為他汀類藥治療和尿蛋白下降沒(méi)有明確關(guān)系，對(duì)改善腎功能無(wú)效。

3 他汀類藥在心血管疾病患者中的腎臟保護(hù)作用

在研究他汀類藥降低膽固醇和心血管疾病一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防的大多數(shù)試驗(yàn)，在選擇受試者時(shí)，通常根據(jù)血肌酐水平設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)，排除有明顯腎損害的患者，并用eGFR 和蛋白尿作為對(duì)他汀類藥使用的安全性指標(biāo)。目前已有大量的、大型RCT 的亞組分析表明他汀類藥除了對(duì)心血管保護(hù)的作用外，還具有保護(hù)腎臟功能的作用。

膽固醇和復(fù)發(fā)事件CARE 試驗(yàn)入選了4 159 例有心肌梗死病史、總膽固醇＜240 mg/dl 的受試者，比較普伐他汀和安慰劑對(duì)心血管事件的預(yù)防作用，事后分析顯示對(duì)于中度到重度腎功能不全的患者，或者同時(shí)伴有蛋白尿的患者，普伐他汀所帶來(lái)的腎功能保護(hù)作用獲益越大［24］。GRACE 試驗(yàn)是另一項(xiàng)研究心血管疾病二級(jí)預(yù)防的試驗(yàn)，其亞組分析評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)腎功能的保護(hù)作用，多變量分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀有減慢腎功能丟失進(jìn)而改善腎功能的作用［25］。一項(xiàng)評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀的降脂作用以及安全性研究顯示，瑞舒伐他汀治療組eGFR 無(wú)明顯降低或者有增加的趨勢(shì)，而安慰劑組eGFR 有降低的趨勢(shì)，同時(shí)，該研究結(jié)果表明瑞舒伐他汀對(duì)腎功能的保護(hù)作用與性別，年齡，合并癥如高血壓、糖尿病、eGFR 減低、蛋白尿等無(wú)相關(guān)性［14］。普伐他汀對(duì)心血管疾病二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)LIPID、CARE、WOSCOPS 中，入選了18 569 例冠心病的高危人群及有急性冠脈綜合征病史患者，對(duì)照普伐他汀與安慰劑對(duì)心血管事件的預(yù)防作用，普伐他汀對(duì)腎功能中度受損的人群可以減緩腎功能進(jìn)一步惡化［26］。JUPITTER 試驗(yàn)表明，瑞舒伐他汀與安慰劑對(duì)照，無(wú)論在腎功能中度損害的人群或者腎功能正常的人群，均可輕度提高eGFR［27-28］。

總之，他汀類藥可通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂及其不依賴降脂作用的多效性等多種機(jī)制，保護(hù)患者腎功能，緩解腎臟病變進(jìn)展，并且降低患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但他汀類藥對(duì)CKD 患者腎保護(hù)作用仍存在疑問(wèn)，需要更多的臨床研究來(lái)證實(shí)他汀類藥的腎保護(hù)作用。

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