妊娠合并難治性免疫性血小板減少性紫癜 1例報(bào)告及文獻(xiàn)回顧

葉文鳳 顧喬 王超萍 朱麗華 薛春燕 史麗娟 顧偉英

作者單位：213004 江蘇常州，常州市第一人民醫(yī)院，蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科（葉文鳳、顧喬、王超萍、朱麗華、

薛春燕、史麗娟），血液科（顧偉英）；201299 上海，上海浦東新區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（葉文鳳）

免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）是一種獲得性自身免疫系統(tǒng)疾病，其特點(diǎn)是血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）水平降低，常繼發(fā)于血小板破壞的加速和血小板生成受損，與循環(huán)系統(tǒng)中抗血小板抗體針對(duì)血小板糖蛋白有關(guān)［1］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，妊娠期間ITP的發(fā)生率為0.1%～0.2%［2］。血小板減少是妊娠期間最常見(jiàn)的引起凝血功能改變的原因，在妊娠女性中發(fā)生率約為7%～10%。然而，嚴(yán)重的血小板減少較罕見(jiàn)，僅發(fā)生在不足0.1%的孕婦中［3］。ITP約占嚴(yán)重血小板減少的3%，可導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局，包括產(chǎn)婦分娩時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增大和抗血小板抗體穿過(guò)胎盤，從而導(dǎo)致新生兒血小板減少［4-5］。

妊娠期ITP的治療方法與非妊娠期略有不同，主要由于藥物使用需考慮其潛在不良反應(yīng)、對(duì)胎兒發(fā)育的影響和該疾病導(dǎo)致妊娠過(guò)程復(fù)雜化。糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白通常被考慮作為初始治療方法，然而常規(guī)治療對(duì)部分ITP患者效果欠佳。本研究報(bào)告1例妊娠期難治性ITP患者的治療過(guò)程，分析ITP的多學(xué)科聯(lián)合治療方法、經(jīng)驗(yàn)和管理過(guò)程，探討終止妊娠的最佳時(shí)機(jī)。

1 病例介紹

1.1 一般情況 患者為36歲女性，因“停經(jīng)18+3周， 發(fā)現(xiàn)血小板減少10年，加重1 d”于2019年12月17日入院?；颊哂醒“鍦p少史10年，孕前PLT一直維持在（50～60）×109/L，平素未用藥。本次懷孕以來(lái)，門診定期產(chǎn)前檢查提示PLT逐漸降低，因降至25×109/L，收入院治療。孕期因“甲狀腺功能減退癥”給予優(yōu)甲樂(lè)口服，無(wú)創(chuàng)DNA檢測(cè)結(jié)果正常，其余產(chǎn)檢無(wú)明顯異常?；颊呒韧醒“鍦p少史10年，自訴10年前因懷孕6個(gè)月檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少，曾行骨髓穿刺提示正常。妊娠2次，時(shí)間分別為2009年，孕6月死胎；2012年，孕4月死胎，死胎均未進(jìn)行基因檢測(cè)。

1.2 入院查體 患者入院時(shí)生命體征平穩(wěn)，血壓125/94 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），心肺功能無(wú)異常。產(chǎn)檢子宮大小與孕周相符，B超提示胎兒雙頂徑（biparietal diameter，BPD）3.2 cm，股骨長(zhǎng)（femur length，F(xiàn)L）2.0 cm，胎心率160次/min。入院后輔助檢查血常規(guī)：PLT 21×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）5.96×109/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）79 g/L。血栓彈力圖（thromboelastogram，TEG）提示反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）12.6 min，凝固時(shí)間（kinetics time，K）3.7 min，最大振幅（maximal amplitude，MA）49.4 mm，凝血指數(shù)（coagulation index，CI）-7.1，提示低凝狀態(tài)，血小板抗體檢測(cè)陽(yáng)性。凝血功能：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）11.4 s，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）27.9 s，纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）4.43 g/L，凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）16 s，D-二聚體1.59 mg/L；腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）122 ng/L。肝腎功能正常，自身抗體全套檢查及心磷脂抗體檢測(cè)無(wú)明顯異常。凝血因子Ⅷ194.4。

1.3 治療過(guò)程 入院后給予地塞米松10 mg肌注治療血小板減少，ATP營(yíng)養(yǎng)心肌，同時(shí)補(bǔ)鐵對(duì)癥治療貧血。治療11 d后PLT無(wú)上升趨勢(shì)，僅為19×109/L，建議患者接受免疫球蛋白治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。血液科會(huì)診后輸注單采血小板1 U后予以骨髓穿刺，術(shù)后1 d再次輸注單采血小板1 U。同時(shí)調(diào)整地塞米松劑量為20 mg靜脈滴注。骨髓穿刺結(jié)果顯示增生性貧血，巨核細(xì)胞及血小板減少。之后定期檢查PLT逐漸下降至15×109/L，多次聯(lián)系上級(jí)醫(yī)院遠(yuǎn)程會(huì)診及與血液科溝通后，予以血漿置換以降低血小板抗體及炎癥因子水平。給予血漿置換兩次后，患者出現(xiàn)少量鼻部出血，PLT降至14×109/L，將地塞米松更換為潑尼松50 mg/d，同時(shí)聯(lián)系蘇州大學(xué)附屬一院血液科，建議使用丙種球蛋白，必要時(shí)給予重組人血小板生成素（thrombopoietin，TPO）注射液治療。2020年1月15日開(kāi)始靜脈滴注丙種球蛋白，400 mg·kg-1·d-1，給藥5 d。治療結(jié)束后復(fù)查PLT降 至11×109/L，于2020年1月20日起給予TPO注射液25000 U/d，持續(xù)15 d，給藥10 d后PLT仍無(wú)明顯上升，再次聯(lián)合進(jìn)行血漿置換3次，同時(shí)配合激素治療，復(fù)查PLT繼續(xù)降至8×109/L。于2月17日開(kāi)始重復(fù)使用第2療程丙種球蛋白，調(diào)整地塞米松40 mg 大劑量沖擊及加用環(huán)保素免疫治療，同時(shí)輸注血小板1 U后復(fù)查PLT為11×109/L。入院后定期復(fù)查TEG，伴隨PLT的下降，MA基本處于穩(wěn)定低水平，CI明顯呈低凝狀態(tài)（見(jiàn)圖1）?；颊哂谠?8周開(kāi)始出現(xiàn)鼻腔、牙齦自發(fā)性出血，PLT下降至2×109/L（見(jiàn)圖2），考慮各種治療無(wú)效，建議剖宮產(chǎn)。在輸注血小板3 U后，患者于2020年2月24日全身麻醉行剖宮產(chǎn)，娩出一男嬰，羊水Ⅰ度，子宮表面布滿暗紅色出血點(diǎn)。新生兒體質(zhì)量850 g，重度窒息，1 min和5 min新生兒Apgar評(píng)分均為2分，搶救后送至新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）治療。術(shù)后第1天繼續(xù)給予血漿、少白紅細(xì)胞及血小板2 U 支持治療，同時(shí)血液科再次進(jìn)行骨髓穿刺，評(píng)估患者病情。術(shù)后2 d復(fù)查PLT下降至2×109/L，因患者無(wú)自發(fā)性出血，僅給予潑尼松治療。術(shù)后6 d因切口滲血，復(fù)查B超提示腹壁切口肌層后方血腫，給予金黃散外敷。術(shù)后9 d B超提示腹壁切口肌層后方血腫無(wú)明顯減少，給予穿刺，抽出20 mL黏稠暗紅色液體。骨髓活檢提示巨核系少見(jiàn)。術(shù)后14 d PLT逐漸上升至14×109/L，患者出院，血液科門診隨訪，患者出院后門診定期檢查PLT逐漸上升，術(shù)后2.5月 PLT已上升至45×109/L，新生兒恢復(fù)可，術(shù)后3月患者PLT恢復(fù)至孕前水平。

圖1 1例妊娠合并難治性ITP患者治療期間MA和CI變化趨勢(shì)

圖2 1例妊娠合并難治性ITP患者治療期間PLT變化趨勢(shì)

3 討論

妊娠期ITP的治療閾值沒(méi)有明確的規(guī)定，一般建議PLT低于30×109/L時(shí)開(kāi)始治療。通常當(dāng)PLT超過(guò)（20～30）×109/L時(shí)，陰道分娩基本安全。而剖宮產(chǎn)一般要求PLT達(dá)到50×109/L以上。然而，越來(lái)越多的研究證實(shí)了在PLT閾值較低的ITP患者中使用軸索麻醉的安全性，與其他原因引起的血小板減少相比，ITP患者的血小板聚集水平和功能升高［6-7］，因此可以聯(lián)合TEG進(jìn)行血小板數(shù)量和功能 的評(píng)估，判斷患者整體凝血功能。

皮質(zhì)類固醇或靜脈輸注人免疫球蛋白都是針對(duì)ITP孕婦的一線治療方案，可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合應(yīng)用［8］。兩種方案對(duì)孕婦血小板升高的有效率分別為39%和38%，療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均明顯低于非妊娠患者。高劑量口服地塞米松在非妊娠ITP人群中是首選方案，給藥劑量通常為40 mg，療程為4 d。在非妊娠成年ITP患者中，該治療策略比4周使用1 mg/kg強(qiáng)的松有更高的初始有效率（82.1%比67.4%）、更高的完全有效率（50.5%比26.8%）和更少的不良反應(yīng)［9］。然而，關(guān)于妊娠期使用大劑量地塞米松的研究數(shù)據(jù)有限，雖然已有報(bào)道大劑量地塞米松用于妊娠期ITP治療的有效率可達(dá)50%［10］，但安全性尚未肯定。對(duì)于妊娠期ITP的最佳二線治療方案在國(guó)際上尚無(wú)共識(shí)，目前普遍認(rèn)為PLT持續(xù)低于（20～30）×109/L，或在分娩過(guò)程中PLT低于50×109/L的女性應(yīng)考慮進(jìn)行二線治療。應(yīng)用免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素等）治療妊娠期難治性ITP有一定報(bào)道，可用于其他妊娠并發(fā)癥（如紅斑狼瘡等）。然而，這些藥物的特點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間延遲長(zhǎng)達(dá)3～6個(gè)月，反應(yīng)率為40%～60%［11］。因此上述藥物不推薦在妊娠晚期開(kāi)始，因?yàn)榇藭r(shí)需要更快速的血小板反應(yīng)。對(duì)于在妊娠前3個(gè)月和妊娠中期因難治性ITP需要治療的孕婦，可以考慮使用。利妥昔單抗常作為治療非妊娠人群難治性ITP的二線藥物，據(jù)報(bào)道在18周內(nèi)的有效率為40%～60%，最常用于治療妊娠期B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，但也適用于ITP。利妥昔單抗穿過(guò)胎盤，抑制新生兒B淋巴細(xì)胞發(fā)育，可導(dǎo)致新生兒長(zhǎng)時(shí)間淋巴細(xì)胞減少［12］。雖然有文獻(xiàn)表明，給予孕婦利妥昔單抗后新生兒發(fā)生感染的真實(shí)概率很低，但理論上孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)均有所增加。利妥昔單抗在妊娠期難治性ITP中的成功應(yīng)用已有報(bào)道，其在妊娠期的相對(duì)安全性在母系腫瘤患者中得到很好的證實(shí)［13］。 其他藥物（如RhD免疫球蛋白）也有報(bào)道被用于患有ITP的Rh陽(yáng)性母親。然而，由于擔(dān)心產(chǎn)婦溶血和貧血，以及一些國(guó)家供應(yīng)有限，其使用受到限制。另有TPO和血小板生成素受體激動(dòng)劑等藥物已在妊娠期ITP中成功應(yīng)用［14-15］。除此之外，血漿置換在妊娠期難治性ITP也有成功病例報(bào)道。

手術(shù)治療對(duì)于難治性ITP患者有一定的成功率，可行脾切除術(shù)，手術(shù)時(shí)機(jī)最好是在妊娠中期。妊娠前期3個(gè)月的手術(shù)與流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而妊娠末期3個(gè)月的脾切除術(shù)由于增大的妊娠子宮在技術(shù)上有一定難度。而且，脾切除術(shù)與圍手術(shù)期出血、靜脈血栓栓塞和機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。關(guān)于妊娠期腹腔鏡下脾切除術(shù)后流產(chǎn)、早產(chǎn)和早產(chǎn)胎膜破裂的案例亦有報(bào)道［16］。因此，該方法通常不作為首選治療方案，而是結(jié)合其他管理策略失敗時(shí)酌情使用。 血小板輸注可用于嚴(yán)重出血的情況，如果PLT低于50×109/L，需緊急行剖宮產(chǎn)，則可考慮使用血小板輸注。輸血后血小板的壽命較短，而且會(huì)刺激血小板抗體的產(chǎn)生，因此只能作為緊急措施。針對(duì)分娩后出血可考慮使用輔助治療藥物，如給予氨甲環(huán)酸控制出血。有研究表明，分娩后給予氨甲環(huán)酸與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)明顯相關(guān)［17］。

本案例極其罕見(jiàn)，給予多種治療方法（包括激素、免疫球蛋白、TPO、血漿置換和環(huán)胞素等）均無(wú)明顯治療效果，且患者因經(jīng)濟(jì)條件限制，對(duì)某些藥物（如利妥昔單抗等）未能進(jìn)行嘗試。住院期間曾考慮行腹腔鏡下脾切除術(shù)，但因患者體型肥胖，且為新型冠狀病毒肺炎疫情期間，血制品來(lái)源有限，故而未使用?；颊呒韧袃纱嗡捞ナ?，體型較肥胖，胎兒死亡原因不明，考慮可能與懷孕期間發(fā)生微血栓及免疫狀態(tài)異常影響全身功能及子宮環(huán)境，導(dǎo)致胎盤功能不良有關(guān)。本例患者于孕28周時(shí)行剖宮產(chǎn)且母嬰均安全實(shí)屬不易。剖宮產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)羊水Ⅰ度，子宮表面布滿出血點(diǎn)，如不及時(shí)終止妊娠對(duì)母嬰均會(huì)造成危險(xiǎn)。該患者分娩后第2天PLT僅為2×109/L，之后僅應(yīng)用甲潑尼龍治療，PLT自行逐漸回升，考慮對(duì)于難治性ITP選擇合適的終止妊娠時(shí)機(jī)非常重要。 綜上所述，ITP是妊娠期血小板減少癥最常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)原因，二線治療藥物的選擇取決于血小板減少癥的發(fā)病時(shí)間、患者和臨床醫(yī)生的偏好、不良反應(yīng)、藥物的可用性和可獲得性，以及患者的經(jīng)濟(jì)條件。對(duì)于各種治療效果均不理想的孕婦，綜合考慮母嬰的安全，及時(shí)終止妊娠亦不失為一種選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突