豬器官移植給人的幾種選擇

人的供體器官不足一直制約著器官移植。于是，人類的眼光轉向了異種器官，豬就是人類物色和看好的異種器官的來源。盡管多年來人類一直堅持不懈地探索和嘗試，但豬器官供人移植不過是只聽雷聲響，不見雨點掉。原因當然有很多，但是，重要的原因是，多種看起來有希望的選擇都存在著短期內(nèi)難以攻克的難題。

基因敲除和轉基因豬

器官移植最大的難題是，供體器官的免疫原性會導致受者的免疫排異反應，這在同種異體和異種異體器官移植上都會出現(xiàn)。

使用他人的器官進行移植是同種異體移植，即便如此，也要經(jīng)過嚴格的檢測和組織配型試驗才不致引發(fā)免疫排異反應。而異種異體器官移植，如豬的器官移植給人，產(chǎn)生的免疫排異反應就會更大，因為豬的器官免疫原性更強。所以，排除供體器官中能引起免疫排異反應的生物因子，是異種器官移植的一種選擇。

2013年6月，南京醫(yī)科大學的研究人員稱，他們正在克隆一種“基因敲除轉基因豬”，這種豬體內(nèi)會導致人體超急性免疫排異反應的基因已被敲除掉，其各種器官移植到人身上不會引發(fā)主要排異反應。當然，首批克隆出來的“豬一代”還不能直接用于臨床試驗，必須再繁殖一代，成為“豬二代”才會用于試驗。因為這些豬的器官如要移植到人身上，必須避免豬體內(nèi)的內(nèi)源性病毒傳播到人體內(nèi)。

早在2002年，南京的科學家就在美國培育出了“單基因敲除豬”，后來又培育出了“雙基因敲除豬”，解決了超急性免疫排異反應。在此基礎上，他們還給豬體內(nèi)轉入一些人的基因，對它進行“人源化”修飾和改造，培育出基本不含排異基因的“基因敲除轉基因豬”。此前研究人員把轉基因豬的角膜、胰島移植到其他大型哺乳動物身上，均未發(fā)生排異反應。

轉基因豬的器官是否很快會供給人體進行移植呢？未必。因為，還需要解決很多問題。豬的器官含有很多免疫原，如各種蛋白分子和糖分子等，因而具有很強的免疫原性。

早在2000年3月5日，美國PPL公司就培育誕生了5頭敲除某種基因的轉基因克隆豬。當時，PPL公司研究人員預測，只需5至10年時間就可以實現(xiàn)轉基因豬器官供人體移植。但迄今，這一預言并未實現(xiàn)。問題在哪里呢？

從預言到現(xiàn)實的距離

轉基因豬的器官要供人移植，首先要解決豬器官的免疫原性。豬對人有免疫原性主要是因為豬器官上有許多生物分子，其中豬的血管內(nèi)皮細胞上含有一種人類所沒有的半乳糖分子，這種糖分子也存在于細菌、病毒和寄生蟲體內(nèi)，當豬的器官移植進人體后，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就會識別這種糖分子，把豬器官當做異物來排斥，排斥的程度之激烈令人難以想象。人的免疫系統(tǒng)在幾分鐘內(nèi)就可以摧垮移植進的豬器官。因為這是一種超急性排斥反應，由人體的白細胞和大量抗體來完成。當異種的豬器官植入人體后，人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)可以形成有20多種酶的復合物的強烈攻擊，使豬器官血液凝固，很快因缺血而死亡。

為了去掉豬的免疫原性，現(xiàn)在研究人員先對豬細胞中為這種糖分子編碼的基因進行修飾，使這種基因失去活性，或者直接敲除掉這種基因，也就不能編碼糖分子。然后將這種含有被修飾的基因或敲除了糖分子基因的細胞進行克隆，形成胚胎后再移進代孕母豬體內(nèi)孕育，產(chǎn)下的小豬經(jīng)檢測沒有糖分子的表達和出現(xiàn)，這樣的豬器官如果移植進人體內(nèi)就可避免超急性免疫排異反應。但是，到了這一步，豬的器官還不能完全避免人的免疫系統(tǒng)的攻擊，所以還必須移植進人的某種基因。

人的血管表面有一種抗凝血劑，這是與各種凝血因子作用相反的細胞因子?？鼓獎┑淖饔檬谴偈寡翰荒虖亩S持血液在血管內(nèi)的流動，讓血液對全身各組織器官運送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)并回收二氧化碳。由于豬的器官上缺少這種抗凝血劑，就如同缺少了一種身份證，同樣會被人體免疫系統(tǒng)識別出來，豬器官便會受到攻擊而壞死。所以研究人員必須把為人抗凝血劑編碼的基因轉移到豬的細胞核中去，這樣在移植后人體免疫系統(tǒng)查驗豬器官的身份證時，豬器官也因為有了人的基因而擁有人的“身份證”，豬器官就可以逃過人體免疫系統(tǒng)的檢查了。

然而有了上面的修改基因和加入人的為抗凝血劑編碼的基因還不能完全阻止人體免疫系統(tǒng)對豬器官的識別，因為豬器官的免疫原性還體現(xiàn)在有很多與人類不同的分子。例如，人的血管表面有一種血管細胞粘附分子（VCAM），其作用是通知和誘導血液中的白細胞滲入感染和發(fā)炎部位，以消滅病菌。但是人體血管上的VCAM分子較少，豬或其他異種動物器官上的VCAM分子較多，這就使得人的免疫系統(tǒng)能識別移植進的器官是自己的、同類的、還是異種的。所以研究人員必須在豬體內(nèi)加入另一種基因，這種基因所編碼的蛋白是消滅過多的VCAM分子，因而可以讓豬器官血管上的VCAM分子與人的一樣多，這樣豬器官最終就能通過人的免疫系統(tǒng)的盤查了。

還有其他麻煩問題

解決了上述問題，也還不能百分之百地保證豬器官移植進人體不會有問題，因為還有一些問題也是異種器官移植的障礙。一是人體免疫系統(tǒng)對轉基因豬器官的長期排異反應還沒有解決，二是豬身上有沒有影響人的其他病原微生物還得查實。幾年前就是因為擔心豬身上有特殊的病毒可能傳染給人體，英國才暫停轉基因豬器官供人體移植的研究。

但是，另一個問題也許人們還沒有注意到，即豬的器官與人的器官壽命的不一致。豬的器官比人的器官壽命短得多。一只豬的壽命最多不超過15年，如果把其肝臟移植到人身上，15年很可能就是其極限。如果器官移植受者能在移植后活過15年（這一點已經(jīng)問題不大?，F(xiàn)在肝臟移植術后1年存活率高達90%以上，5年存活率在80%以上，最長存活者目前已超過33年。而腎臟移植者可以存活更長，世界上已知的親屬活體腎移植患者存活時間最長是近40年。中國非親屬死亡者供體腎移植的存活最高年限為27年），到時還得重新移植一次器官。這顯然會造成器官移植的繁復和不安全。

對于這些問題，研究人員也正在進行探索。過去的一些實驗表明，對猴子移植豬的器官后，豬的病毒并沒有轉移到猴子身上。而且歐洲對異種器官移植控制比較松的時候，也做過不少給病人移植豬的胰島、肝臟的實驗，留下樣本后檢測，都沒有發(fā)現(xiàn)豬的內(nèi)源性病毒。同時，對供體轉基因豬也可用特殊方法抑制病毒，所以用豬做人類異種器官移植的供體，幾乎沒有什么危害性。

另一方面，研究人員也在不斷探索異種器官移植。例如，中國科學家用小型轉基因豬作為供體，藏酋猴為受體。藏酋猴脾臟被切除后，再將轉基因豬的200克肝臟移植于藏酋猴脾窩部位，之后在其血液中檢測到豬源白蛋白和血小板活化因子存在，證明植入的豬肝臟發(fā)揮了正常代謝功能，與猴子的自身肝臟相互支持、共存。不過，移植了轉基因豬肝臟的藏酋猴只存活了13天，但是這也刷新了此前同類手術猴子只活9天的世界醫(yī)學紀錄。

當然，這類實驗也證明，目前豬器官移植到人身上還只是一種理想。

讓豬生產(chǎn)人類器官

由于基因敲除和轉入了人的基因的豬器官也可能造成免疫排異反應，研究的思路轉到了另一個方向，由豬來生產(chǎn)人的器官。豬既然可以成為人類的食物，當然也可以成為一種人類器官的生產(chǎn)者。

這個設想的基本原理是，將人體干細胞注入豬的胚胎，讓其伴隨豬胚胎發(fā)育。當小豬發(fā)育成熟并產(chǎn)下后，就可以在小豬身上的特定部位發(fā)育成特定器官，如胰臟和肝臟。這時，再把小豬身上的人類器官摘取下來，供人類移植使用。這種情況可稱為人-豬嵌合體。

要做到這一點，需要保證幾個重要環(huán)節(jié)的實施。一是量身定做，即提取需要移植器官者（受者）的皮膚細胞或其他細胞，并生成誘導多能干細胞（iPS），如此可以讓豬未來生成的器官與受者的免疫原性一致，避免排異反應。

二是要對豬的胚胎進行基因改造，使其不能發(fā)育出自己的某種器官，如胰臟或肝臟。然后把人的誘導多能干細胞移植到豬胚胎中，并把豬胚胎移入代孕母豬的子宮內(nèi)發(fā)育生長。

這種讓豬生產(chǎn)人類器官的做法當然非常復雜，因為既要讓人的誘導多能干細胞定向在豬胚胎中生長為人們所需要的器官，又需要用基因工程抑制豬生長出自己的器官。但是，日本的科學家在2010年的《細胞》雜志上發(fā)表一篇論文，描述了這是一種可以實現(xiàn)的設想。他們使用大鼠干細胞在胰腺發(fā)育缺陷的小鼠胚胎中培育胰臟，獲得成功。2013年，日本科學家又在《美國科學院院刊》上發(fā)表文章稱，他們把一只豬（甲豬）的誘導多能干細胞移入到一個不能發(fā)育成自己胰臟的有缺陷的豬（乙豬）胚胎中，結果胚胎生成了甲豬的胰臟。

按照這種技術路線操作，也可以將人的誘導多能干細胞植入不能發(fā)育為自己胰臟或肝臟的豬胚胎中，讓其發(fā)育成帶有人胰臟或肝臟的小豬，如此就可以摘取胰臟或肝臟供人移植了。而豬的懷孕期平均為114天，也就是說，只要技術成熟，少則需要等待4個月，多則需要等待半年，需要移植器官者就可以讓豬生長出符合受者要求同時又不會受到排異的器官。

顯然，人-豬嵌合體目前只是一種美妙的藍圖，甚至比基因敲除和轉基因豬的成功還更為遙遠。因為，即便從人-豬嵌合體中獲取的器官與受者的基因匹配，也會因器官可能攜帶若干游離的豬細胞或分子而受到受者免疫系統(tǒng)的排斥。同時，這種方法培育出的器官在移植時也可能誤將有害的豬病菌轉移到人身上。

另一方面，倫理問題也可能限制人-豬嵌合體的實施，因為許多國家的法律只允許在體外將人和動物的干細胞混合，并且不得超過14天，而在生物體內(nèi)進行這類研究則是被禁止的。

所以，盡管上述種種讓豬器官供給人體移植的藍圖很美妙，也值得一試，但要成為現(xiàn)實可能還需要走很長的路。