鹽酸地爾硫卓延遲釋藥微丸體外釋放研究

摘 要：測(cè)定鹽酸地爾硫卓延遲緩釋制劑的體外釋放行為，為該藥制定釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。采用體外釋放度檢查法，在pH值6.8介質(zhì)中進(jìn)行體外釋放度測(cè)量，利用高效液相色譜進(jìn)行檢測(cè)。本制劑釋放度復(fù)合延遲釋放特點(diǎn)，可用于該藥釋放度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。

關(guān)鍵詞：地爾硫卓 釋放度 pH值

中圖分類號(hào)：R914 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2013）05（a）-0204-02

鹽酸地爾硫卓是苯二氮卓類鈣離子通道拮抗劑[1～3]，屬于最早的一類鈣拮抗劑，主要用于冠心病、各型心絞痛，以及輕中度高血壓癥。但是由于其生物半衰期短，有效血濃維持時(shí)間短，故需頻繁給藥。為進(jìn)一步改善療效而且提高病人順應(yīng)性可將其制備成緩釋制劑[4～5]，但普通緩釋制劑盡管具有緩慢釋放的特點(diǎn)，卻無(wú)法適應(yīng)時(shí)辰生理學(xué)變化規(guī)律，因此，我們通過(guò)使其可在特定時(shí)段釋放藥物，并對(duì)其體外釋放度進(jìn)行了考察。

1 儀器與試劑

鹽酸地爾硫卓延遲釋藥微丸膠囊（每粒90 mg）三批（批號(hào)為121020、121025），自制；鹽酸、Na2HPO4、NaH2PO4、NaOH等均為分析純，乙腈、甲醇為色譜純。RCD-6型藥物溶出儀，上海黃海儀器廠；Waters996高效液相色譜儀，美國(guó)Waters公司。

2 方法

2.1 釋放介質(zhì)配制

根據(jù)中國(guó)藥典2010二部附錄XD釋放度測(cè)定法，磷酸鹽緩沖溶液（pH6.8）由0.1mol/L鹽酸與0.2mol/L磷酸鈉，按照3∶1均勻混合，調(diào)節(jié)pH值為6.8注入900ml溶出杯。

2.2 釋放度測(cè)定過(guò)程

取微丸膠囊6粒分別放入6個(gè)溶出杯中，轉(zhuǎn)籃法，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速50 rpm/min，分別于1、2、3、……、24 h取樣微孔濾膜過(guò)濾，并補(bǔ)充每次取樣消耗的介質(zhì)。

色譜條件：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以醋酸鈉緩沖液6.2-乙腈-甲醇（50∶25∶25）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為240 nm。置100 ml量瓶中，加甲醇60 ml，振搖30 min使鹽酸地爾硫卓完全溶解，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液2 ml，置100 ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，另取經(jīng)105 ℃干燥2 h的鹽酸地爾硫卓對(duì)照品約60 mg，置50 ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，加流動(dòng)相定量稀釋制成每1ml中約含24μg的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。

3 結(jié)果

三批樣品釋放度累積釋放度曲線如圖1所示，表1為累積釋放度結(jié)果。

由圖1可見(jiàn)，本制劑在前5 h釋放基本上處于休眠狀態(tài)，當(dāng)時(shí)間超過(guò)5 h時(shí)，體現(xiàn)出緩慢釋放特征，由此可見(jiàn)，具有延遲緩釋的特點(diǎn)。且在24 h時(shí)釋放度超過(guò)90%，可見(jiàn)藥物釋放比較完全。

根據(jù)美國(guó)藥典USP35推薦，結(jié)合本制劑特點(diǎn)，我們制定標(biāo)準(zhǔn)為5 h釋放度不大于15%，8 h釋放度在15～40%，12 h釋放度為30～70%，16 h釋放60～80%，24 h時(shí)釋放超過(guò)80%。由表1可知，三批鹽酸地爾硫卓延遲緩釋微丸膠囊的各點(diǎn)釋放度均在設(shè)計(jì)范圍之內(nèi)。

三批樣品之間一致性可通過(guò)f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)，相似因子f2數(shù)學(xué)表達(dá)式為：

根據(jù)f2可用于判斷三批微丸的釋放曲線有無(wú)顯著性差異，批號(hào)121020與批號(hào)121025相比，f2=73.74；批號(hào)12020與批號(hào)121026相比，f2=67.51；批號(hào)121025與批號(hào)121026相比，f2=86.41，f2均大于50，故三條曲線沒(méi)有顯著性差異，膠囊劑的釋放度重現(xiàn)性良好。

4 討論

本制劑設(shè)計(jì)的延遲緩釋劑型，是根據(jù)人體生理學(xué)特征，病人睡前口服，入睡后血壓和心率處于生理谷點(diǎn)，該時(shí)段藥物不釋放，在預(yù)定釋藥時(shí)滯后，藥物開(kāi)始緩慢釋放，血濃高峰一般出現(xiàn)在清晨，因此較高的血藥濃度及時(shí)出現(xiàn)在病人血壓心率升高的時(shí)段內(nèi)，然后制劑緩慢釋出藥物，維持較平穩(wěn)的血藥濃度。因此病人可以晚上10點(diǎn)左右服藥，凌晨3點(diǎn)左右開(kāi)始釋藥，清晨藥物濃度達(dá)到最高峰，這種給藥設(shè)計(jì)避免了普通緩釋制劑的缺陷，使藥物釋放與生理學(xué)特征相符，從而可以避免心血管病人凌晨突發(fā)疾病。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本制劑前5 h基本不釋放，時(shí)間超過(guò)5 h后，呈現(xiàn)緩釋特征，且24 h能夠釋放完全，且f2相似因子表明該釋放行為具有良好重復(fù)性，因此本制劑組方合理，可行性強(qiáng)，可進(jìn)行進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

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