一種“毒藥”兩種對待

摘要：上世紀(jì)50年代起，一種奇怪腎病在全球流行，其病因被發(fā)現(xiàn)與馬兜鈴科中藥有關(guān)。在面對不斷涌現(xiàn)的腎病案例時，歐美不僅對腎病患者進(jìn)行調(diào)查和研究，還在發(fā)現(xiàn)致病問題后立即出臺法令禁用中藥馬兜鈴。而我們卻從第一例病例始直到2004年才禁用馬兜鈴

上世紀(jì)50-60年代，一種奇怪的腎病在世界各地出現(xiàn)。首先有資料記載的是1956年，巴爾干的波斯尼亞、黑塞哥維那、保加利亞、克羅地亞等地區(qū)流行一種“慢性間質(zhì)性”腎炎，能導(dǎo)致腎功能減退，當(dāng)?shù)剞r(nóng)民患此病但無人知曉這病由何而起；1964年中國曾報告了兩例“極型腎衰竭”病例，中國學(xué)者吳寒松發(fā)現(xiàn)這兩例病人曾服用過中藥關(guān)木通煎劑，但這一報告并未在中國醫(yī)學(xué)界引起重視，僅被視為個例。

全球各國都發(fā)現(xiàn)腎病案例，各國也都進(jìn)行相關(guān)的研究尋找致病元兇：90年代，這種腎衰竭病例在全球一些地區(qū)開始集中出現(xiàn)。1990年比利時服用減肥中藥“苗條丸”的時髦女性中大規(guī)模出現(xiàn)此類腎病，這種苗條丸上市已逾15年，此前服用者并未出現(xiàn)這類腎病。比利時學(xué)者Vanhererghem對此減肥藥展開持續(xù)關(guān)注和研究，他發(fā)現(xiàn)該藥是在被加入了一種中藥粉“廣防己”之后才涌現(xiàn)出100多病例的。然而“廣防己”中含大量馬兜鈴酸，他推測應(yīng)是這種物質(zhì)對腎臟產(chǎn)生了損傷。1993年，Vanhererghem將這項研究發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。

1994年，法國也發(fā)現(xiàn)兩例與服用中藥有關(guān)的“終末腎衰竭”案例，于是就此進(jìn)行了一項全國性流行病學(xué)調(diào)查。結(jié)果這項調(diào)查顯示，1989年-1994年間，在法國有標(biāo)注為漢防己但其實是廣防己的中藥出售；1996年，法國NICE地區(qū)又發(fā)現(xiàn)兩例終末腎衰新病例，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心考慮到其中1例可能與廣防己有關(guān)，暫無法確定馬兜鈴科中藥是否就是致腎病的元兇。

1997年，日本一家委托中國生產(chǎn)中成藥的企業(yè)因患者腎損傷而引發(fā)的國際糾紛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥中含有馬兜鈴酸成分的“關(guān)木通”。一份《關(guān)木通及腎臟毒性研究》的實驗報告證實關(guān)木通確實可致腎臟損害，由“關(guān)木通”組成的復(fù)方也可損害腎臟且關(guān)木通的劑量與腎的損害沒有直接關(guān)系，“長時間小劑量”也可對腎造成損害。1999年，中國腎臟學(xué)專家黎磊石院士也注意到了馬兜鈴酸的腎毒性，他所在的南京軍區(qū)總醫(yī)院報道了3例服用含有馬兜鈴酸的關(guān)木通導(dǎo)致腎臟損害的病例。由于在中藥的應(yīng)用很廣，且缺乏有效的中藥不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，同時也無完整的腎臟疾病登記系統(tǒng)，當(dāng)時馬兜鈴酸腎病的發(fā)病情況不詳，這些研究并未引起衛(wèi)生部門的重視。

2000年，比利時因服減肥藥丸所致的腎損害病例達(dá)105例，其中43例進(jìn)入了終末期腎衰接受腎移植或透析治療，在39例終末腎衰同意切除天然腎臟和輸尿管的病人中發(fā)現(xiàn)了18例泌尿系惡性腫瘤。2003年2月，新華社以系列報道方式首度向公眾披露同仁堂“龍膽瀉肝丸”中使用的“關(guān)木通”含馬兜鈴酸導(dǎo)致尿毒癥，導(dǎo)致北京中日友好醫(yī)院已接治相關(guān)患者100多名。

這些統(tǒng)計相繼問世之后，掀起了世界范圍的反馬兜鈴酸藥物的高潮：多個國家地區(qū)開始對使用含馬兜鈴的中草藥出臺了監(jiān)管政策。2000年英國藥物安全委員會建議，立即禁用含馬兜鈴的中草藥，同時英國醫(yī)藥管理局也提出了對馬兜鈴在全英范圍內(nèi)進(jìn)行暫時性禁用；隨后，又對含馬兜鈴的中草藥成品實行無限期禁用。美國在2000年也停止進(jìn)口、制造和銷售已知或懷疑含馬兜鈴酸的70余種中草藥。從2000年11月開始，世衛(wèi)組織便在其藥物通訊中發(fā)出類似警告，西班牙、奧地利、埃及、馬來西亞、菲律賓、日本等國也紛紛發(fā)布禁用警告。至此，馬兜鈴酸對腎臟的影響在世界范圍內(nèi)取得共識，國外甚至稱之為“中草藥腎病”，中國學(xué)者則稱之為“馬兜鈴酸腎病”。

與世界各國的監(jiān)管態(tài)度不同，馬兜鈴在中國的情況截然相反。首先是服用同仁堂龍膽瀉肝丸導(dǎo)致“馬兜鈴酸腎病”的百余名患者，盡管證據(jù)確鑿——2003年北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、南京軍區(qū)總醫(yī)院等就關(guān)木通進(jìn)行動物實驗，結(jié)果顯示大鼠的藥物反應(yīng)與人相同：大劑量給藥，大鼠出現(xiàn)急性腎損害癥狀；長期小劑量間斷給藥，導(dǎo)致慢性腎損害。國家藥品監(jiān)督管理局既沒有確認(rèn)龍膽瀉肝丸的腎毒性，也沒有召回企業(yè)此前生產(chǎn)的含有關(guān)木通的各類產(chǎn)品——卻因無法舉證，遂無法追究藥企責(zé)任。而此時，同仁堂方面反而提供了兩則有利于己方的證據(jù)：一是北京市中藥科學(xué)研究所于1999年至2000年進(jìn)行的一組實驗，結(jié)果證明給大鼠90天連續(xù)灌胃龍膽瀉肝丸，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。二為河北醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中藥教研室于2002年進(jìn)行的一項實驗，該實驗分別給幾組大鼠灌胃龍膽瀉肝丸和關(guān)木通藥液，證明作為關(guān)木通復(fù)方藥的龍膽瀉肝丸，“馬兜鈴酸含量明顯減少數(shù)倍及數(shù)十倍”，龍膽瀉肝丸的復(fù)方配置明顯減低了關(guān)木通的腎毒性。而內(nèi)蒙古醫(yī)院黃九香醫(yī)生的一篇論文對此進(jìn)行了回?fù)簦@篇論文提及了中藥企業(yè)同仁堂龍膽瀉肝丸等中成藥對腎損害現(xiàn)象，論文列表說明含關(guān)木通中成藥引發(fā)的慢性腎衰“起病非常緩慢”，為6-36個月。此外，根據(jù)國家藥監(jiān)局資料顯示，2000年同仁堂為維持藥物出口就已主動向國家藥品監(jiān)督管理局報告過馬兜鈴酸可能導(dǎo)致腎病，并于2001年下半年向國家有關(guān)部門提出申請，要求用不含馬兜鈴酸成分的木通代替關(guān)木通的舉動，未取得實效進(jìn)展。

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心的郭曉昕所搜集歷年各國所報道的與馬兜鈴酸有關(guān)的不良反應(yīng)有361例，其中197例發(fā)生在中國，并且出現(xiàn)5例死亡病例。在輿論壓力下，國家藥監(jiān)局才開始限制、禁止含有馬兜鈴酸的中藥，取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，這遲到的禁令比西方國家晚了4年。直到2004年，國家食品藥品監(jiān)督管理局才發(fā)布關(guān)于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知，并將含有馬兜鈴酸的藥物列為處方藥。

在此之后，美國在對中藥致癌事件中研究的腳步從未停息。2007年美國紐約州立大學(xué)石溪分校的藥物學(xué)家亞瑟·格羅爾曼研究確認(rèn)了巴爾干半島農(nóng)民得腎病的原因，就是麥田邊的馬兜鈴種子混入麥子后被當(dāng)?shù)厝俗龀擅姘秤盟?；為獲得更為詳實研究，格羅爾曼選擇中國臺灣，因2006年《柳葉刀》雜志發(fā)表過一分調(diào)查，顯示約有12%的臺灣人受到慢性腎炎困擾，且醫(yī)療數(shù)據(jù)顯示每3個臺灣人里就有1個曾吃過含馬兜鈴酸的中藥。2012年4月9日亞瑟·格羅爾曼在《美國國家科學(xué)院學(xué)報》（PNAS）期刊上發(fā)表他的論文稱，馬兜鈴酸可能是臺灣地區(qū)腎病患病率一直居高不下的主要因素，因為這里馬兜鈴一直被當(dāng)做中草藥廣泛用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，近1/3的臺灣人都會消費可能含有馬兜鈴酸的草藥。美國藥物學(xué)家用基因測序技術(shù)觀察并找到答案，馬兜鈴酸會控制人體DNA它會在腫瘤抑制基因內(nèi)部留下個記號，顯示人體攝取了這種致癌物。在此前的調(diào)查中，格羅爾曼調(diào)查151名泌尿道癌患者，發(fā)現(xiàn)在那些有易患基因的患者中，84%有攝入馬兜鈴酸的跡象。

自從發(fā)生中藥致癌之后，為發(fā)現(xiàn)更多中藥的毒性，2012年澳大利亞的科學(xué)家建立了DNA數(shù)據(jù)庫以此對照中藥中的成分。該項研究最終共發(fā)現(xiàn)68個不同的植物品種，其中就包括麻黃屬植物（Ephedra）及細(xì)辛（Asarum），二者均含有有毒化學(xué)成分，例如可導(dǎo)致服用者患上腎疾病、腎衰竭以及上尿路癌癥的馬兜鈴酸。而中國，目前還有四種含有馬兜鈴酸的馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮只是被限制使用并未禁止，即至少有36種含有馬兜鈴酸的中成藥作為處方藥在售。（來源：網(wǎng)易探索）