平肝煎劑治療非酒精性脂肪肝患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊45例＊

劉懷躍 丁榮華 趙智龍 王玉珍 陳 萍 銀川市第二人民醫(yī)院（銀川750011）

在國外Brea［1］、Targher等［2］研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝（NAFLD）與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、斑塊形成存在緊密的聯(lián)系，并且可獨(dú)立預(yù)測未來的CVD 事件。頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）作為全身AS的“窗口”，可在一定程度上反映全身AS的情況。前期臨床研究顯示平肝煎劑能改善NAFLD 患者的臨床證候，降低血脂，減輕炎性反應(yīng)［3］，2010年2月～2012年3月為觀察平肝煎劑對非酒精性脂肪肝患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響，我們從血脂、炎癥介質(zhì)及影像學(xué)方面探討其療效及機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 選擇于銀川市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科及心內(nèi)科就診的NAFLD 伴CAS患者90例。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年修訂的非酒精性脂肪肝病診療指南（NAFLD）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，頸動(dòng)脈超聲檢查均有動(dòng)脈粥樣硬化及不同程度的斑塊形成，隨機(jī)分為兩組，對照組45例，其中男27例，女18例；平均年齡47.57±12.45歲；合并冠心病者12例，合并高血壓者17例，合并2型糖尿病者17例。治療組45例，其中男28例，女17例；平均年齡47.52±13.43歲；合并冠心病者13例，合并高血壓者18例，合并2型糖尿病者17例，兩組在性別、年齡及基礎(chǔ)疾病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

治療方法 對照組給予常規(guī)治療：血脂康膠囊（國藥準(zhǔn)字號Z10950029），每次0.6g，1d2次，早、晚飯后口服。治療組給予口服平肝煎劑（生黃芪30g，生蒲黃、姜黃、黃連、黃芩各10g，女貞子、菟絲子各15g等），上方煎取400mL，每次200mL，1d2次，共12周。治療期間，不服用同類或其他調(diào)脂藥物及抗氧化劑等對動(dòng)脈粥樣硬化有影響的藥物。

療效標(biāo)準(zhǔn) 治療前后記錄癥狀、體征的變化和中醫(yī)證候積分，檢測血清 WBC、TBIL、ALT、AST、CHOL、TG、LDL－C、CRP、hs－CRP等指標(biāo)。

頸動(dòng)脈超聲檢測 檢測頸總動(dòng)脈（CCA）、頸內(nèi)動(dòng)脈（ICA）、頸外動(dòng)脈及頸總動(dòng)脈分叉（CB）的橫軸及縱軸的二維圖像；管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之問的垂直距離即為內(nèi)膜中層厚度（IMT），測定頸動(dòng)脈壁的最厚處及距此近心1cm 及遠(yuǎn)心1cm 三點(diǎn)，取其平均值為IMT 值，粥樣硬化斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)為［5］：IMT≥1.2提示動(dòng)脈粥樣硬化，≥1.5提示斑塊形成。治療前及治療12周后，分別檢測2組患者的頸動(dòng)脈，計(jì)算斑塊個(gè)數(shù)、Crouse積分，即各個(gè)斑塊的長度，分別統(tǒng)計(jì)雙側(cè)各個(gè)孤立的動(dòng)脈硬化斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，為其斑塊總積分，計(jì)算面積狹窄率。

安全性指標(biāo) 治療前后檢查血、尿、大便常規(guī)，心電圖；監(jiān)測血壓并觀察治療后有無不適感覺，結(jié)合上述指標(biāo)觀察不良反應(yīng)情況。

療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］擬定。顯效：癥狀、體征基本消失，證候積分下降≥75%；有效：癥狀、體征明顯改善，證候積分下降≥50%；無效：癥狀、體征無明顯改善。

中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［6］標(biāo)準(zhǔn)，按各臨床癥狀的輕、中、重程度分別計(jì)1、2、3分。計(jì)算公式（尼莫地平法）：（治療前積分－治療后積分）／治療前積分×100%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示；兩組計(jì)量資料間比較采用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料間比較采用單向方差分析；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；各因素之間的相關(guān)關(guān)系用Pearson、Spearman相關(guān)分析。用SPSSl9.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療結(jié)果 見下表。

表1 兩組患者臨床療效比較

兩組肝功能、C反應(yīng)蛋白、WBC的比較 見表2。

表2 兩組TBIL、ALT、AST、CRP、WBC的比較（±s）

表2 兩組TBIL、ALT、AST、CRP、WBC的比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05，▲P＜0.01；與對照組治療前比較，◇P＜0.05，◆P＜0.01

組 別時(shí)間n TBIL（umol／L）ALT（IU／L）AST（IU／L）CPR（mg／L）WBC（×109／L）治療組 治療前45 14.53±3.72 53.84±24.47 80.64±30.54 5.45±3.34 6.97±2.67 治療后45 14.38±2.86▲34.49±10.09▲ 37.33±12.86▲3.69±0.68 6.65±3.41對照組 治療前45 15.70±3.13 55.47±26.78 78.78±28.93 5.14±3.01 6.72±2.72 治療后45 15.37±2.65◆32.47±10.78◆ 34.31±11.27◆3.63±0.63◆6.42±3.41

兩組患者治療前后血脂變化比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂變化比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血脂變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05，▲P＜0.01；與對照組治療前比較，◇P＜0.05，◆P＜0.01

組 別時(shí)間n TC（umol／L）TG（umol／L）HDL（umol／L）LDL（umol／L）45 5.57±2.04 3.01±1.08 1.98±0.12 3.47±0.89 治療后45 4.17±1.32▲1.86±0.49▲2.05±0.12△2.84±0.71▲對照組 治療前45 5.29±1.55 3.07±1.36 1.99±0.12 3.454±1.06 治療后45 4.21±1.35◆1.85±0.59◆2.08±0.17◇2.67±0.65治療組 治療前◆

兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化的變化 見表4。

表4 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化的變化（±s）

表4 兩組治療前后頸動(dòng)脈粥樣硬化的變化（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05，▲P＜0.01；與對照組治療前比較，◇P＜0.05，◆P＜0.01

組 別時(shí)間n IMT（mm）Crouse積分斑塊數(shù)量（個(gè)）面積狹窄率（%）45 1.18±0.19 2.51±0.12 3.2±0.6 16.43±4.49 治療后45 1.03±0.07▲1.76±0.07▲2.9±0.5△15.14±4.17對照組 治療前45 1.15±0.21 2.44±0.08 3.1±0.6 16.15±4.30 治療后45 1.07±0.18◆2.03±0.13◆治療組 治療前3.0±0.5 15.89±4.31

討 論 頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）是導(dǎo)致缺血性腦血管病的重要病理基礎(chǔ)之一，其主要發(fā)病機(jī)制是CAS導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變及不穩(wěn)定斑塊脫落形成栓子［7］。NAFLD 是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)ra－canzani等［8］研究表明，即使肝功能輕度異常甚至正常的NAFLD 患者都有心血管并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，在NAFLD 患者中，ALT 每升高10IU／L，其動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性也隨之提高，NAFLD 促進(jìn)CAS的可能機(jī)制包括胰島素抵抗、炎癥－免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝異常、脂肪細(xì)胞因子、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等，炎癥－免疫反應(yīng)是斑塊易損的核心機(jī)制，尤其血清高敏C 反應(yīng)蛋白（hs－CRP）是炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一，其含量可反映動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度，可作為頸動(dòng)脈易損斑塊的標(biāo)志物。NAFLD 患者的脂蛋白及炎癥因子代謝等方面的異常，特別是餐后的高TG 和低密度脂蛋白（LDL）血癥可能加快AS的形成，脂肪肝的嚴(yán)重程度與斑塊形成率呈正相關(guān)。

我們認(rèn)為NAFLD 伴CAS是本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛是以肝、脾、腎氣虛為主，標(biāo)實(shí)以痰濁、血瘀、熱毒為主，治宜在益氣健脾補(bǔ)腎基礎(chǔ)上加用清熱化瘀祛痰之品，自擬平肝煎劑方中黃芪甘溫補(bǔ)中，提升脾氣，推動(dòng)樞機(jī)，助脾散精為君藥；黃連苦寒，清熱、瀉火、燥濕為臣藥；澤瀉利水、滲濕、泄熱，助黃連清熱，熱隨濕去，邪去則清氣上行，助黃芪提升脾氣；生蒲黃味甘性微寒，血之上者可清，血之下者可利，血之滯者可行，專行血分，兼行氣分，是為佐使。

中藥血脂康是由特制紅曲提煉而成，現(xiàn)有研究表明除明確具有調(diào)脂作用外，尚有調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)及改善血管內(nèi)皮功能等作用［9－13］。本研究結(jié)果顯示，治療組患者經(jīng)平肝煎劑治療12 周后，其血清ALT、AST、hs－CRP 顯著低于治療前水平及對照組治療后水平，表明平肝煎劑可能具有調(diào)節(jié)和改善機(jī)體多代謝紊亂的情況，減NAFLD 和抑制頸動(dòng)脈血管的炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞和恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，因而使CAS斑塊趨于穩(wěn)定。同時(shí)治療組治療后TC、TG、LDL－C 均顯著下降，HDL－C 顯著升高，與治療前相比具有顯著差異，與對照組治療后相比無顯著差異，提示平肝煎劑具有與血脂康相接近的改善脂代謝紊亂的作用。本資料顯示，平肝煎劑使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚變薄、內(nèi)徑增大，斑塊面積減小，抑制AS 及斑塊的發(fā)展，并減輕管腔的狹窄，與對照組比較無顯著性差異，表明平肝煎劑在一定程度上可阻斷和逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊。說明平肝煎劑可顯著調(diào)節(jié)NAFLD 伴CAS患者肝臟和血管炎性細(xì)胞因子，通過抑制炎癥損傷，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝從而顯著抑制CAS作用。

在臨床實(shí)踐中未發(fā)現(xiàn)其明顯的毒副作用及不良反應(yīng)，表明平肝煎劑具有良好的安全性。本藥組方合理，切合NAFLD 復(fù)雜多樣的中醫(yī)病因病機(jī)、立法用藥及辨證施治的原則，能從多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)降低血脂、血管炎性損傷，防治心腦血管事件。

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