母妊娠高血壓綜合征對早產兒血清皮質醇水平的影響及意義

谷惠芳 郭 瑋 張煥改 劉 香 楊 柳

1.河北省邢臺市人民醫(yī)院新生兒科，河北邢臺 054031；2.河北省邢臺市人民醫(yī)院婦產科，河北邢臺 054031

妊娠高血壓綜合征（以下簡稱妊高征）是產科的重要疾病，不僅是胎兒早產的常見原因之一，也是胎兒宮內發(fā)育遲緩的重要原因，可導致小兒體格發(fā)育遲緩和智力障礙，影響人口素質，是目前圍生醫(yī)學界研究的熱點。以往研究較多關注妊高征對產婦的影響，妊高征對早產兒影響的研究較少。近年研究發(fā)現(xiàn)，胎兒的生長發(fā)育有賴于神經內分泌系統(tǒng)的各相關激素和生長因子等的調節(jié)和協(xié)調。本文通過前瞻性研究測定早產兒血清中皮質醇水平，探討其與早產兒的關系，以了解母親妊高征對早產兒內分泌的影響，為今后采取干預措施提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6～12月河北省邢臺市人民醫(yī)院新生兒科收治的早產兒230例，分為妊高征早產兒組和特發(fā)性早產兒組（對照組），其中，妊高征早產兒組141例，男79例，女62例，平均胎齡（34.1±2.2）周，平均出生體重（1980±450）g；對照組共有早產兒89例，其中，男48例，女41例，平均胎齡（33.0±3.1）周，平均出生體重（2310±320）g。兩組早產兒胎齡、性別差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所選新生兒母親均為適齡產婦，無不良生活習慣，產前未使用抗生素、激素，無糖尿病合并癥；早產兒無宮內窘迫、窒息史，Apgar評分正常。妊高征診斷標準按照高等院校教材《婦產科學》（第5版）標準[1]。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 妊高征早產兒組與對照組均于胎兒娩出后6 h內、7日齡分別采靜脈血2 mL，均經3500 r/min離心3 min后留取上清液，收集上清液于EP管內，置于-70℃冰箱保存。避免反復凍融，標本收集完成，將待測標本自然解凍，并升至室溫，集中測定。

1.2.2 標本測定 采用酶聯(lián)免疫分析（ELISA）法檢測，皮質醇試劑由濟南百和醫(yī)療器械有限公司提供，操作嚴格按照試劑盒說明進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組母親及早產兒一般情況

本研究共調查230例早產兒母親，其中，以非農業(yè)人口為主，占75.7%；學歷以高中、大專、本科為主，占77.0%；家庭經濟狀況以中等為主，占80.0%。妊高征早產兒組與對照組在母親年齡、初產婦比例、孕齡、戶口、教育程度及自評家庭經濟狀況6方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而妊高征早產兒組早產兒的出生體重顯著低于對照組，小于胎齡兒的發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 妊高征早產兒組與對照組一般情況比較

2.2 兩組早產兒血清皮質醇水平變化

生后6 h內妊高征早產兒組血清皮質醇含量高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），7日齡妊高征早產兒組血清皮質醇含量稍高于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組早產兒血清皮質醇含量比較（ng/mL，±s）

表2 兩組早產兒血清皮質醇含量比較（ng/mL，±s）

組別 例數(shù) 生后6 h內 7日齡妊高征早產兒組對照組t值P值141 89 215.2±140.2 132.6±51.3 9.383＜0.05 152.3±102.1 121.5±89.5 2.121＞0.05

3 討論

隨著人們生活節(jié)奏的加快，擁擠的交通、競爭的人際關系及家庭糾紛等造成的緊張狀態(tài)，越來越多的人長期處于焦慮、抑郁、無助等不良心理狀態(tài)下，這會增加早產的發(fā)生率。在本研究中，共調查了230例早產兒母親，其中以非農業(yè)人口為主（占75.7%），說明隨著社會的進步及人們生活水平的提高，加之競爭的激烈，使非農業(yè)人口比農業(yè)人口面臨更多的心理應激，各種應激均會引起促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）合成和釋放增加，從而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），升高皮質醇水平[2]。妊娠時孕婦精神緊張、自身身體不適、對胎兒健康的擔心、對臨近分娩的恐懼，以及孕期工作、財力、家庭關系等方面的擔心都可能成為孕期應激源，從而增加應激水平，增高妊高征的發(fā)生率，導致子宮、胎盤缺血，胎盤功能減退，引起胎兒宮內發(fā)育遲緩、死胎或死產的嚴重情況。因此，臨床上重癥病例常需提前終止妊娠，早產的發(fā)生率隨之增加。

近年來妊高征的發(fā)生率越來越高，逐漸引起了學者們的重視。有學者在排除了年齡、產次、教育水平、種族等因素影響后，對725例患者進行心理自我管理問卷，得出孕期情緒應激是妊娠期高血壓發(fā)生的高危險因素[3]。Dietl[4]認為，妊高征時螺旋動脈管壁未能完全由滋養(yǎng)層細胞取代，胎兒得不到充足的血液供應，且胎盤床存在動脈硬化改變，使胎盤處于低血流灌注狀態(tài)，致使胎兒在宮內長期慢性缺氧導致低出生體重的發(fā)生，提示妊高征是胎兒低出生體重的危險因素。本研究結果亦顯示，妊高征早產兒組中早產兒的出生體重顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），小于胎齡兒的發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示了妊高征母親所生低出生體重兒、小于胎齡兒的發(fā)生率高。低出生體重兒、小于胎齡兒因能量、糖原貯存量均少，而生后追趕性增長所需能量又相對較高，故易發(fā)生低血糖癥。因此，對于早產兒，尤其是妊高征母親所生早產兒生后要密切監(jiān)測血糖，以減少早產兒低血糖腦損傷發(fā)生。

妊娠是女性特有的一種生理現(xiàn)象，而妊高征則是妊娠特有的疾病，發(fā)病率占9.4%，其病程持續(xù)時間長短、疾病嚴重程度與胎兒的預后密切相關。妊高征是孕產婦及新生兒發(fā)病和病死的主要原因[5]。產婦妊高征可使胎兒宮內生長發(fā)育遲緩，嚴重者可導致死胎、死產或新生兒死亡，重癥病例常需提前終止妊娠。近年來，盡管孕期監(jiān)護技術水平有了很大提高，但早產的發(fā)生率并無明顯下降。降低早產發(fā)生率、提高早產兒存活率及生存質量仍是當今醫(yī)學界研究的熱點。胎兒的生長發(fā)育有賴于神經內分泌系統(tǒng)的各種激素和細胞因子的調節(jié)，但目前研究較多的是足月兒，對早產兒神經內分泌系統(tǒng)各種激素的研究甚少。Bjelica[6]指出，患有妊高征的患者對應激的反應更明顯。流行病學研究顯示，孕期的各種應激均是早產的危險因子，而皮質醇是應激的重要指標，研究中常用唾液和血液中的皮質醇來反映體內皮質醇水平。臨床研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期應激對胎兒皮質醇水平和免疫功能均有影響，孕期應激時母親的皮質醇水平升高，皮質醇可通過胎盤進入胎兒血液循環(huán)，導致胎兒血中皮質醇水平升高，使胎兒處于應激狀態(tài)[7]。John等[8]提出在，母胎應激時胎兒腎上腺同樣會分泌較多的皮質醇。體內糖皮質激素的分泌主要受HPA軸調節(jié)。下丘腦分泌CRH，進入垂體前葉，促進其分泌促腎上腺皮質激素（ACTH），ACTH作用于腎上腺，促進其分泌皮質醇，皮質醇進入血液中，和血液中的皮質醇結合球蛋白（CBG）以及白蛋白相結合，但以與CBG結合為主。因此，血液中含有游離型和結合型兩種皮質醇，彼此相互轉化，發(fā)揮著調節(jié)作用，但只有游離型皮質醇才能進入細胞發(fā)揮其生理效應。糖皮質激素的主要作用有：①調節(jié)體內三大營養(yǎng)物質的代謝，如促進糖異生、升高血糖、促進蛋白質和脂肪分解；②抗休克作用，提高血管張力，有利于維持血容量，維持血壓；③使紅細胞、粒細胞、血小板增多，淋巴細胞、嗜酸性粒細胞減少；④較弱的貯鈉排鉀作用；⑤參加機體的應激反應，調整應激時機體的狀態(tài)。當機體受到意外刺激時，將立即引起ACTH和糖皮質激素增多，這一反應稱為應激反應，皮質醇在應激反應中扮演重要角色。因此，皮質醇也是機體調節(jié)和適應應激的重要內分泌激素之一。

本文以早產兒血清皮質醇水平為檢測指標，進一步探究妊高征對早產兒血清皮質醇水平的影響。研究結果顯示：妊高征母親所生早產兒生后6 h內血清中皮質醇水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明母親患有妊高征，全身小動脈痙攣，導致各重要臟器缺氧損害，激發(fā)母體應激反應，引起腎上腺分泌大量糖皮質激素，經胎盤轉運，導致胎兒體內神經內分泌功能紊亂[1]。同時，母親發(fā)生妊高征時，螺旋動脈管壁未能完全由滋養(yǎng)層細胞取代，胎兒得不到充足的血液供應亦處于應激狀態(tài)，使腎上腺分泌大量糖皮質激素。增多的皮質醇一方面可以保護胎兒，加速肺臟及其他器官的成熟，如增多的皮質醇可刺激胎兒肺Ⅱ型上皮細胞合成和分泌肺表面活性物質，促進胎肺成熟，這也可能是妊高征母親所生早產兒較同胎齡其他早產兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率低的重要機制之一。而另一方面，異常增多的皮質醇可以抑制胎兒的生長，影響心血管功能和神經系統(tǒng)，這是妊高征母親所生小于胎齡兒發(fā)生率高的原因。因此，皮質醇的增加對胎兒的影響具有雙面性。

本研究顯示，妊高征早產兒組7日齡早產兒血皮質醇水平稍高于對照組，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明妊高征母親所生早產兒HPA系統(tǒng)發(fā)育未成熟，調節(jié)功能差，隨著生長發(fā)育，7日齡后趨于完善。皮質醇是反映腎上腺皮質功能的敏感指標，在調節(jié)體內三大營養(yǎng)物質代謝以及參與人體應激和防御反應方面都具有重要作用，主要是維持血壓及心血管系統(tǒng)的正常功能。由于妊高征母親所生早產兒能量、糖原儲備更少，而生后代謝所需能量又相對高，易于發(fā)生低血糖癥。皮質醇具有促進糖異生作用，可使血糖升高，維持在正常水平。本研究妊高征早產兒7日齡血中皮質醇水平稍高于對照組，說明妊高征早產兒組血清中皮質醇水平下降明顯，因此，對于早產兒，尤其是妊高征早產兒要密切監(jiān)測血糖，積極對癥治療，以減少低血糖腦損傷的發(fā)生，對提高早產兒的生存率及生存質量有重要的意義。皮質醇副作用之一是促進胃酸的分泌和胃蛋白酶的合成，使胃黏膜細胞更新減少，故生后1周內妊高征早產兒皮質醇處于高水平為早期易發(fā)生消化道應激性潰瘍的原因之一，臨床需注意妊高征早產兒喂養(yǎng)耐受情況。

有研究證明，妊娠過程中各種不利因素都可能會是導致胎兒應激的應激源，因此，早期發(fā)現(xiàn)并且糾正這些應激因素是防治早產最早期的措施。Yoder等[9]提出早產兒預防性使用氫化考的松可以提高其生存率。但也有學者提出不同意見，Aucott等[10]及Lex等[11]研究發(fā)現(xiàn)，生后12～48 h及5～7 d的極低出生體重兒，其體內低皮質醇水平并未發(fā)生不良后果，相反高皮質醇水平卻與高病死率呈正相關，其原因尚需進一步研究。還有學者發(fā)現(xiàn)，早產兒長期維持高水平的皮質醇分泌，可能會增加其將來患高血壓或心血管疾病的風險；而且高水平的皮質醇與血脂代謝障礙、中心性脂肪增加有關。此外，由于早產兒出生時體重低，生后出現(xiàn)追趕性體重增長，這也與腎上腺皮質網狀帶分泌的雄激素大量增加有關，可能會導致青春期前后的高雄激素血癥和高胰島素血癥；腎上腺雄激素過多可發(fā)生陰毛早現(xiàn)，對女孩來講可能發(fā)展成為多囊卵巢綜合征，影響將來生育。有關學者認為，早產兒腎上腺皮質醇及雄激素長期過量分泌，會增加代謝紊亂的危險性[12]。妊高征對后代免疫功能亦也有重要影響，動物研究發(fā)現(xiàn)，孕期應激組的后代在心理社會因素應答時免疫水平較低。Gotz等[13-14]發(fā)現(xiàn)，應激鼠后代的淋巴細胞數(shù)和粒細胞數(shù)均明顯低于非應激鼠后代，血漿皮質醇水平也明顯下降；經受產前慢性應激的母鼠后代出生時體重與對照組無顯著差異，但斷奶后體重增長明顯慢于對照組。這些說明母孕期應激妊高征會導致后代皮質醇水平升高和免疫功能下降，因此，對于妊高征母親所生早產兒尤其應注意感染發(fā)生。

妊高征是妊娠特有的疾病之一，其發(fā)生率正逐年增高，已引起眾多學者們的關注，因此，降低其發(fā)生率，提高出生人口素質成為目前亟待解決的問題[15-16]。流行病學研究顯示，孕期的精神應激是早產低體重兒等不良妊娠結局的危險因子，而且會影響后代發(fā)育。因此，重視孕產婦的心理健康、最大限度地減少孕期不良心理刺激、為孕產婦提供良好的心理支持和社會支持，有利于減輕甚至緩解各種不良刺激給孕婦帶來的壓力，減少孕產婦的負面情緒，降低妊高征的發(fā)生率，保證胎兒的健康成長。對于妊高征早產兒，開展血漿皮質醇濃度檢測，可以正確評估早產兒的腎上腺皮質功能，尤其要注意監(jiān)測血糖及消化道應激性潰瘍發(fā)生，積極對癥處理，減少低血糖腦損傷的發(fā)生，對降低死亡率及提高生存質量具有積極意義。

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