米非司酮對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及CA125的影響

張麗文 陳亞萍

復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200240

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）是育齡期婦女的一種常見(jiàn)病，在患有不孕癥的女性中更常見(jiàn)，發(fā)病率高，且近年來(lái)呈逐漸上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前治療方法以手術(shù)治療為主，藥物治療為輔。但是患者行非根治性手術(shù)治療后易復(fù)發(fā)，有研究顯示術(shù)后3年復(fù)發(fā)率可達(dá)30%～40%，而且術(shù)后復(fù)發(fā)對(duì)患者的影響更嚴(yán)重，其生活質(zhì)量明顯下降[1]。子宮內(nèi)膜異位癥早期癥狀不明顯，確診往往需要結(jié)合病理組織活檢結(jié)果，該方法確診率高，但創(chuàng)傷較大。因此尋找一種簡(jiǎn)便可行的檢測(cè)方法至關(guān)重要。目前其具體發(fā)病機(jī)制尚不是很清楚[2]。大量資料顯示異位內(nèi)膜的黏附、侵襲和血管生成被認(rèn)為是發(fā)病機(jī)制關(guān)鍵的三步驟。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最為關(guān)鍵的血管形成因子，通過(guò)與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用，VEGF的檢測(cè)對(duì)診斷與治療效果有一定臨床價(jià)值。同時(shí)大量研究表明體液糖類(lèi)抗原125（CA125）對(duì)EMT的診斷、監(jiān)測(cè)治療也有重要的臨床價(jià)值。術(shù)后復(fù)發(fā)多采用激素進(jìn)行治療，米非司酮作為激素的一種，在EMT患者中的應(yīng)用已被廣泛認(rèn)可，但是對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)患者的影響的相關(guān)報(bào)道較少[3-4]。本文回顧性分析2004年1月～2009年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院診治的EMT術(shù)后復(fù)發(fā)患者50例的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行血清VEGF及CA125檢測(cè)，以探討米非司酮對(duì)EMT術(shù)后復(fù)發(fā)者VEGF和CA125的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇EMT術(shù)后復(fù)發(fā)患者50例，年齡23～48歲，平均30.2歲。近3個(gè)月內(nèi)未用激素類(lèi)藥物，心、肝、腎、肺功能等均正常，并除外合并有惡性腫瘤及糖尿病等疾病的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過(guò)相應(yīng)手術(shù)及藥物治療后，病灶縮小或消失及臨床癥狀緩解后，再次出現(xiàn)臨床癥狀，且恢復(fù)至治療前水平或加重，或發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)膜異位病灶，且超聲檢查與EMT征象相符者為復(fù)發(fā)病例。

1.3 治療方法

經(jīng)完善相關(guān)檢查無(wú)禁忌證者，當(dāng)天開(kāi)始每天口服米非司酮12.5 mg（浙江仙居制藥廠生產(chǎn)），連續(xù)3個(gè)月。服藥期間每月復(fù)診，觀察有無(wú)閉經(jīng)、盆腔痛等癥狀及藥物副反應(yīng)，并復(fù)查肝功能。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 治療結(jié)束后隨訪12周，對(duì)痛經(jīng)程度、閉經(jīng)、副作用出現(xiàn)情況進(jìn)行記錄，與治療前相比較。疼痛程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：輕度為疼痛不影響生活和工作，能忍受，不需服止痛藥。中度為疼痛增加，影響生活和工作，需服止痛藥物才能緩解，服止痛藥有效。重度為疼痛程度劇烈，不能忍受，必須服止痛藥物，但止痛效果差。輕度1分、中度2分、重度3分。

1.4.2 測(cè)定治療前后血清雌二醇（E2）、孕酮（P）水平。于服藥前月經(jīng)第3天、停藥后和停藥后第1次月經(jīng)恢復(fù)第3天，抽取外周靜脈血5～10 mL在無(wú)菌肝素化離心管中，在4℃條件下立即送往實(shí)驗(yàn)室，2 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.3 空腹抽取靜脈血5 mL，治療前后分別采集，血液1200 r/min，離心15 min，分離血清，置-80℃保存?zhèn)溆?。血清VEGF和CA125水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)，操作按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作（VEGF試劑盒由上海拜沃生物科技有限公司提供；CA125試劑盒由中國(guó)同位素公司北方免疫試劑研究所提供）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析或t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痛經(jīng)程度、閉經(jīng)、副作用出現(xiàn)情況

治療前痛經(jīng)評(píng)分為2.83分，治療后為1.04分，痛經(jīng)緩解率分別為78.9%，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。用藥后14例患者出現(xiàn)閉經(jīng)，發(fā)生率為28.0%；出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血及胃腸道反應(yīng)等反應(yīng)者8例，發(fā)生率為16.0%。

2.2 治療前后E2、P水平變化

停藥時(shí)，血清E2：（83.76±16.07）ng/L，P：（0.61±0.24）ng/mL，高于服藥前月經(jīng)第3天及第1次月經(jīng)恢復(fù)第3天值，但是P在服藥后，維持在較低的水平，停藥后，P很快恢復(fù)到服藥前水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 治療前后E2、P水平變化（±s）

表1 治療前后E2、P水平變化（±s）

注：與服藥前月經(jīng)第3天比較，aP＜0.05；E2：雌二醇；P：孕酮

時(shí)間 E2（ng/L）P（ng/mL）服藥前月經(jīng)第3天停藥時(shí)第1次月經(jīng)恢復(fù)第3天43.25±12.03 83.76±16.07a 44.98±15.41 0.87±0.72 0.61±0.24 0.71±0.30

2.3 VEGF和CA125水平比較

治療后患者血VEGF和CA125水平明顯降低，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 VEGF和CA125水平比較（±s）

表2 VEGF和CA125水平比較（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；CA125：糖類(lèi)抗原125

時(shí)間 VEGF（ng/L）CA125（U/mL）治療前治療后185.2±19.2 114.0±13.7a 46.81±11.54 25.01±6.43a

3 討論

EMT是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外的身體其他部位，是一種常見(jiàn)婦科疾病，一般僅見(jiàn)于育齡婦女，以20～45歲婦女多見(jiàn)，具有雌激素依賴性、復(fù)發(fā)性、侵襲性的特點(diǎn)。其臨床表現(xiàn)主要為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、不孕等，給患者的身心健康帶來(lái)很大危害。EMT患者經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后容易復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)率較高，具體機(jī)制目前仍不清楚。有資料顯示復(fù)發(fā)受多種因素的影響，如年齡、臨床病理類(lèi)型、臨床分期、手術(shù)方式及術(shù)后是否用藥有關(guān)[5]。

有研究證明子宮內(nèi)膜種植是EMT復(fù)發(fā)的重要發(fā)病機(jī)制之一。而VEGF在子宮內(nèi)膜的種植中起著重要作用，通過(guò)與其受體R結(jié)合后而發(fā)揮效應(yīng)。脫落的子宮內(nèi)膜種植時(shí)需足夠的血供，種植灶子宮內(nèi)膜快速生長(zhǎng)需要大量新生血管，VEGF是最關(guān)鍵的血管生長(zhǎng)因子，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致新生血管形成。研究發(fā)現(xiàn)EMT患者VEGF明顯高于正常人，經(jīng)治療接近與正常人，提示VEGF的表達(dá)與子宮內(nèi)膜異位病灶活性及臨床分期有關(guān)，可作為EMT的臨床診斷及隨診指標(biāo)[6]。

CA125是一種高分子糖蛋白。有研究顯示EMT患者外周血CA125水平明顯升高，因此CA125可作為檢測(cè)EMT術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)指標(biāo)。

本研究中EMT術(shù)后復(fù)發(fā)患者在治療前血清VEGF和CA125水平高于正常人，經(jīng)治療后則接近于正常人水平，提示觀察血清中VEGF和CA125水平的變化，對(duì)EMT術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)的診斷、治療及預(yù)后觀察具有一定的臨床價(jià)值。

目前治療EMT的藥物種類(lèi)較多，常用藥物有口服避孕藥、丹那唑、孕激素、孕三烯酮、GnRH-a等。丹那唑和GnRH-a存在不同程度的局限，如丹那唑常導(dǎo)致嚴(yán)重的高雄激素綜合征，GnRH-a則可導(dǎo)致嚴(yán)重的低雌激素綜合征，因而限制了其臨床應(yīng)用。

米非司酮屬于抗孕激素類(lèi)激素藥物，為孕酮受體阻斷劑，通過(guò)妨礙孕酮與孕酮受體的特異結(jié)合而顯示出抗孕酮活性。該藥于20世紀(jì)90年代開(kāi)始用于治療EMT。米非司酮治療EMT的作用機(jī)制可能為：通過(guò)抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，對(duì)抗在位和異位內(nèi)膜孕激素受體以及對(duì)各種細(xì)胞因子、凋亡因子、炎性細(xì)胞因子的作用，從而減少異位內(nèi)膜種植、加速異位內(nèi)膜凋亡等途徑導(dǎo)致異位內(nèi)膜萎縮、變性、壞死，達(dá)到緩解痛經(jīng)、減小異位病灶的治療目的。國(guó)內(nèi)外大量研究資料顯示米非司酮治療EMT的文獻(xiàn)報(bào)道，均取得了良好的治療效果。但是目前關(guān)于米非司酮治療EMT術(shù)后復(fù)發(fā)患者的療效以及對(duì)外周血中VEGF和CA125水平的影響的報(bào)道較少。本研究通過(guò)米非司酮治療術(shù)后復(fù)發(fā)患者，觀察VEGF和CA125水平的變化，結(jié)果顯示EMT術(shù)后復(fù)發(fā)患者采用米非司酮治療后血清中VEGF和CA125水平逐漸降至較低水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示米非司酮對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)患者外周血中VEGF和CA125水平有一定的影響，對(duì)于疾病的治療發(fā)揮著明顯的作用。

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