伊馬替尼一線治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的臨床觀察

孫小峰 陳 嘉

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，江蘇南京 210009

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是指在消化道發(fā)生的間葉源性腫瘤， 其發(fā)病機(jī)制80%～90%為c-kit 基因突變，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGFRa）基因突變?yōu)?%～10%。這些突變導(dǎo)致受體酪氨激酶活化，細(xì)胞增殖失控，腫瘤形成和發(fā)展[1]。 GIST 是對(duì)傳統(tǒng)化療高度耐藥的腫瘤，也不適合放射治療，因此針對(duì)酪氨激酶的靶向治療無疑成為治療的關(guān)鍵。一種小分子多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑——伊馬替尼自2002 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療GIST 以來， 已被很多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)了療效。 本研究觀察江蘇省腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2007 年1 月～2011 年8 月對(duì)84 例晚期GIST 患者一線采用伊馬替尼治療的療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組84 例， 均為經(jīng)病理證實(shí)的晚期無法手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移無法再次手術(shù)的GIST 患者，CD117 表達(dá)陽性；治療前無主要臟器功能障礙，血象正常，一般狀況按Karnofsky 評(píng)分≥60 分；均為一線治療；至少有一個(gè)可測(cè)量病灶可供療效評(píng)價(jià)；預(yù)計(jì)生存＞3 個(gè)月。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過， 患者簽署知情同意書。 其中男53 例，女31 例，男女之比為1.68∶1，中位年齡56 歲（21～80 歲）。腫瘤原發(fā)部位胃32 例（38.1%），小腸30 例（35.7%），腹盆腔12 例（14.3%），結(jié)直腸8例（9.5%）和食管2 例（2.4%）。 有轉(zhuǎn)移病灶者共63 例（75.0%），轉(zhuǎn)移病例中：肝臟轉(zhuǎn)移27 例（32.1%），腹腔轉(zhuǎn)移33 例（39.3%），縱隔轉(zhuǎn)移2 例（2.4%），肛周會(huì)陰轉(zhuǎn)移1 例（1.2%）。 共有70.2%（59/84）的患者既往曾行手術(shù)治療。

1.2 方法

所有患者口服伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)，瑞士諾華制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20010473，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20050023）400 mg/d，進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，持續(xù)服用至腫瘤進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受。

1.3 療效與不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

詳細(xì)記錄病史、癥狀、體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能，器械檢查包括心電圖、胸部X線或CT、腹部CT。 初次給藥后12 周及此后每3 個(gè)月進(jìn)行療效和不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。 服藥12 周以上者評(píng)價(jià)療效和不良反應(yīng)， 不足12 周者不進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，僅統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)。 腫瘤客觀療效采用RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）為證實(shí)所有病灶完全消失并持續(xù)4 周以上，部分緩解（PR）為證實(shí)基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%并持續(xù)4 周以上， 疾病進(jìn)展（PD） 觀察到基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，疾病穩(wěn)定（SD）為基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR 或有增加但未達(dá)PD。 不良反應(yīng)依照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)第二版（NCICTC 2.0 版）進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。 統(tǒng)計(jì)無進(jìn)展生存期（PFS）即從初次用藥至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

全組84 例中位隨訪時(shí)間24 個(gè)月 （6～58 個(gè)月），均可評(píng)價(jià)療效，總有效率（CR+PR）為47.6%，其中CR占1.2%（1/84），PR 占46.4% （39/84），SD 占40.5%（34/84），PD 占12.0%（10/84），疾病控制率（CR+PR+SD） 為88.1%（74/84）。 有效病例常在幾天內(nèi)癥狀改善，體能狀況好轉(zhuǎn)。其中27 例肝臟轉(zhuǎn)移患者有效率為59.3%， 疾病控制率為88.9%，33 例腹腔轉(zhuǎn)移患者有效率為62.5%，疾病控制率為97.0%，腹腔轉(zhuǎn)移與肝臟轉(zhuǎn)移有效率、疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。 全組中位無進(jìn)展生存期為19 個(gè)月，中位生存期未達(dá)到，1 年生存率為97.6%（82/84），2 年生存率為86.9%（73/84）。

表1 伊馬替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤不同轉(zhuǎn)移部位患者的療效（例）

2.2 不良反應(yīng)

全組71.4%（60/84） 出現(xiàn)的顏面部和下肢水腫，48.8%（41/84）有輕度惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，44.0%（37/84）有間斷腹瀉，33.3%（28/84）感覺乏力，51.2%（43/84）出現(xiàn)貧血，白細(xì)胞減少占38.1%（32/84），血小板減少有15.5%（13/84），13.1%（11/84）出現(xiàn)肝功能異常。 大部分不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)， Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)為4.8%（4/84）貧血、6.0%（5/84）白細(xì)胞減少，經(jīng)對(duì)癥處理后多可恢復(fù)，無需停藥。 見表2。

表2 伊馬替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的不良反應(yīng)情況（例，n = 84）

3 討論

GIST 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤， 占胃腸道惡性腫瘤的1%～3%， 發(fā)病率約為2/10 萬，1983 年Mazur 等[3]首先提出這一概念。 本文報(bào)道患者男性多于女性，好發(fā)于中老年，發(fā)病年齡多在50 歲以上，中位年齡為62.9 歲。 本組男女之比為1.68∶1，中位年齡為56 歲，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[4-5]。GIST 發(fā)病胃最多，其次為小腸， 結(jié)直腸少見，3%～4%原發(fā)于胃腸道外，臨床表現(xiàn)包括腹脹、腹痛、胃腸道出血、腸梗阻、嘔吐、體重下降等， 缺乏特異性， 沒有癥狀的患者有10%～30%[6]。

c-kit 基因包括外顯子9、11、13 的點(diǎn)突變和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFRA）的突變?cè)贕IST 中頻發(fā)性存在，引起酪氨酸激酶活化，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡抑制和增殖失控，c-kit 基因的蛋白產(chǎn)物CD117 是Ⅲ型酪氨酸激酶基因生長(zhǎng)因子受體，可作為胃腸間質(zhì)瘤的特征性標(biāo)志物[7]。 GIST 對(duì)于常規(guī)放射治療和化學(xué)治療均不敏感，外科手術(shù)切除幾乎是伊馬替尼問世之前惟一有效的治療手段。 但文獻(xiàn)報(bào)道即使完全切除腫瘤，GIST 術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率仍有50%[8-9]， 還有11%～47%患者就診時(shí)已無法切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移， 本組有70.2%為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者。

伊馬替尼是能選擇性地抑制KIT、BCR-ABL 和PDGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制劑， 與胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP 結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合， 阻斷由ATP 向蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移的磷酸基團(tuán)，使底物酪氨酸殘基不能磷酸化，信號(hào)傳導(dǎo)中斷，從而恢復(fù)正常的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞增殖被抑制[10]。 伊馬替尼治療反應(yīng)的中位時(shí)間為12～15 周， 作為FDA 批準(zhǔn)的用于治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST 的一線藥物， 對(duì)于晚期患者應(yīng)連續(xù)服用，直至腫瘤進(jìn)展或不能耐受。有文獻(xiàn)報(bào)道，伊馬替尼一線治療晚期GIST，對(duì)于控制病情發(fā)展、延長(zhǎng)生存期有一定的效果[11]，總獲益率可高達(dá)84%，部分緩解為65%～70%，穩(wěn)定為15%～20%，完全緩解在5%以下。本組患者服藥12 周療效評(píng)價(jià)：完全緩解1 例（1.2%），部分緩解39 例（46.4%），穩(wěn)定34 例（40.5%），進(jìn)展10例（12.0%），臨床獲益率88.1%。 轉(zhuǎn)移性GIST 或GIST術(shù)后復(fù)發(fā)者在伊馬替尼出現(xiàn)前行單純手術(shù)切除，預(yù)后很差，生存期為6～18 個(gè)月。 而本組84 例的中位無進(jìn)展生存期就已經(jīng)達(dá)到19 個(gè)月。

伊馬替尼耐受性良好，不良反應(yīng)相對(duì)較輕，常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為水腫（74.1%）、惡心（52.4%）、腹瀉（44.9%）、乏力（34.7%）、皮疹（30.6%）[12]，多為輕到中度， 可能與KIT 受體和PDGFR 受體阻斷有關(guān)。本組71.4%出現(xiàn)顏面部和下肢不同程度的水腫，48.8%有惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，44.0%出現(xiàn)間斷腹瀉，33.3%感覺乏力，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[13]。 3～4 級(jí)貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少等血液學(xué)不良反應(yīng)在EROTC-60005 研究中位隨訪760 d 時(shí)的發(fā)生率分別為7%、7%和1%[14]。 本組3 級(jí)貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為4.8%、6.0%和0.0%，無4 級(jí)不良反應(yīng)。 其他不良反應(yīng)如肝臟毒性（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高）程度較輕微，患者一般都能耐受。 本組無因不良反應(yīng)中斷治療者。

綜上所述， 本研究認(rèn)為伊馬替尼一線治療晚期GIST 療效好，疾病控制率高，不良反應(yīng)較輕可耐受，是一線治療晚期GIST 安全有效的藥物。 目前對(duì)于伊馬替尼一線治療后疾病進(jìn)展的患者可予以伊馬替尼加量至600～800 mg/d 或舒尼替尼二線治療。

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