宮頸小細胞癌14例臨床分析

金 瀅，蔣 湘，李 艷，黃惠芳，吳 鳴，沈 鏗，潘凌亞

(中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院婦產科，北京100730)

宮頸小細胞癌是一種較為罕見的原發(fā)于宮頸的神經內分泌性腫瘤，僅占宮頸惡性腫瘤的不足3%［1］。該病理類型惡性程度極高，和宮頸鱗癌及腺癌相比，預后極差，據文獻報道分期＞Ⅰb1的患者少有生存超過30個月者［2］。因此，盡快明確其生物學行為，并找到適當的治療方法，對于改善宮頸小細胞癌的預后具有重要意義。但是，由于該疾病的少見性，很難募集到足夠的病例進行前瞻性的隨機對照研究，治療上往往缺乏循癥醫(yī)學證據，多參照宮頸鱗癌或肺小細胞癌。本研究總結了北京協和醫(yī)院收治的14例宮頸小細胞癌患者的病例資料，對其臨床特點、治療和預后進行總結，期望對今后宮頸小細胞癌的治療提供參考。

1 臨床資料

自2006年4月至2012年3月，北京協和醫(yī)院共收治宮頸小細胞癌患者14例(表1)，同期收治宮頸癌患者共1 966例。

1.1 一般情況

14例患者年齡26～66歲，中位年齡38歲，13例患者為育齡期，僅1例66歲的患者絕經10年。

1.2 腫瘤分期及轉移部位

根據2009年 FIGO分期［3］，14例患者中Ⅰb1期為5例，Ⅰb2期3例，Ⅱa2期1例，Ⅱb期2例，Ⅳb期3例。在分期為Ⅳb期的3例患者中，遠處轉移部位為1例多發(fā)肝轉移及骨轉移，1例肺轉移及肝轉移，1例肺轉移。

1.3 治療

1.3.1 手術:共11例患者接受手術治療:分期為Ⅰb1-Ⅱa2的9例患者及1例Ⅱb期患者經先期化療后，接受了腹腔鏡或開腹的根治性子宮切除術±雙附件切除術+盆腔(和/或腹主動脈旁)淋巴結清掃術，1例Ⅳb期患者因術前可疑宮頸肌瘤行開腹全子宮切除術。術后病理高危因素包括:腫瘤侵犯宮頸深肌層或全層者8例，淋巴血管間隙受累者3例，陰道切緣陽性者1例，盆腔淋巴結轉移者1例。

1.3.2 化療:所有患者均接受了以順鉑為主的化療，主要化療方案為EP(足葉乙甙+順鉑)，另有少數患者為PF(順鉑+5-氟尿嘧啶)或TC(紫杉醇+卡鉑)，有1例患者按照肺小細胞癌接受9周方案化療，療程數分別為2～5個。

1.3.3 放療:參照宮頸鱗癌，有4例Ⅰb1-Ⅱa2期的患者于子宮根治性手術后接受輔助盆腔放療(外照射+內照射)，主要的放療指征為宮頸深肌層浸潤及盆腔淋巴結陽性，放療同時進行DDP化療增敏，為4～7次。另1例Ⅱb期及1例Ⅳb期患者接受了根治性盆腔放療，于放療前后給予EP方案化療或TC化療增敏。

1.4 隨訪及預后

14例患者隨訪時間3～51個月，FIGOⅠb1-Ⅱa2期的9例患者中，7例患者無瘤生存，平均隨訪時間18.2月，中位隨訪時間14個月。2例FIGOⅠb1期和Ⅰb2期的患者分別于隨診10個月和9個月時發(fā)生肺轉移。分期為Ⅱb期-Ⅳb期的5例患者中，1例Ⅱb期患者隨訪19個月時盆腔復發(fā)，另4例患者死亡，總生存期5～12個月。

2 討論

宮頸小細胞癌是一種罕見的宮頸惡性腫瘤，文獻報道其發(fā)病率占所有宮頸惡性腫瘤的小于3%，在本研究中報道的14例病例共占同期本院宮頸惡性腫瘤的0.7%，與文獻報道相符。該病是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，預后很差，和其他病理類型相比，患者常早期發(fā)生肺、肝、腦、骨和淋巴結等遠處轉移，因此長期生存率低［4］。本研究也發(fā)現該病理類型患者容易早期發(fā)生遠處轉移的特點，在14例患者中，有3例起病時即有肺、肝及骨等遠處轉移，在治療后復發(fā)的3患者中，2例為肺轉移，僅1例為盆腔局部復發(fā)。既往文獻報道，FIGO分期晚、腫瘤體積大、淋巴結轉移、吸煙、宮頸深肌層浸潤、年齡大及病理為純的小細胞癌為預后不良的因素［1，5-6］，但近期的兩項病例數較多的研究進行多因素分析后，發(fā)現FIGO分期是患者預后的獨立因素［7-8］。但是，即使對于臨床分期ⅠB1-ⅡA的較早期病例，5年生存率也僅有36.8% ～54.0%，遠遠低于宮頸鱗癌和腺癌，對于晚期患者，沒有治愈的可能，Ⅳb期患者5年生存率為0%。在本研究的14例患者中，Ⅱb期以上的5例患者預后均極差，4例患者短期內死亡，存活時間4～15個月，另1例患者存活19個月后腫瘤盆腔復發(fā)。由此可見，宮頸小細胞癌的最重要的高危因素是臨床期別，本研究中FIGO IB1-ⅡA2期的9例患者中，有7例患者隨訪過程中無腫瘤復發(fā)，而ⅡB期以上的5例患者中，有4例患者死亡。

表1 宮頸小細胞癌患者病例資料

病理學上，宮頸小細胞癌的診斷并不困難，其形態(tài)上類似于肺小細胞癌，通常由圓形或梭形細胞組成，胞質稀薄，胞核小。多數病例的神經內分泌標志物的免疫組化呈陽性，如NSE、Syn、CgA和CD56。文獻報道，約24%的患者腫瘤混合其他病理類型，多為腺癌，而這些混合性病理類型的患者往往預后較好［9］。在本研究中，有3例患者病理混合腺癌或鱗癌，占21.4%，與文獻報道相似?；旌闲圆±淼幕颊哳A后較相同期別的純的小細胞癌患者為好，在FIGOⅡB期以上的5例患者，唯一存活的患者為混合性神經內分泌癌(小細胞癌+子宮內膜樣癌)，隨訪19個月時盆腔復發(fā);另2例混合性病理的患者均為IB2期，分別隨訪3個月和27個月無腫瘤復發(fā)。

鑒于該疾病的少見性，很難募集到足夠病例進行臨床隨機對照研究，因此，目前關于其治療還缺乏循證醫(yī)學證據，多是來自單中心的經驗，或參考其他病理類型的宮頸癌或小細胞肺癌的治療。對于宮頸小細胞癌的治療，目前多數作者認為，應進行多學科的綜合治療，即包括手術、放療及化療［6，10-12］。近期，也有嘗試在晚期病例中采用新輔助化療的病例報道［13］。某些研究探討了根治性子宮切除在宮頸小細胞癌治療中的作用，但結論不一致。Cohen等［7］總結了多中心的188例宮頸小細胞癌患者的預后資料，發(fā)現對于FIGOⅠ-ⅡA期患者，根治性子宮切除術可改善5年生存率(分別為38.2%和23.8%)，并且是獨立的預后影響因素。但是，在一項臺灣 GOG進行的多中心研究中［8］，對于 FIGOⅠ-ⅡB期患者，選擇臨床期別早、年輕、無淋巴結轉移及腫瘤直徑較小的患者進行手術，結果顯示，初治時手術的患者更容易復發(fā)。這可能是由于兩個中心對手術指征選擇及術后輔助治療的差異造成的。總體來說，由于該腫瘤較易通過血性播撒的特點，即使是早期病例，僅進行局部治療也是不夠的。因此，有必要對此類患者進行全身化療來兼顧遠處轉移的治療。

目前，宮頸小細胞癌的化療細胞方案通常來自肺小細胞癌。2002年以來，確立了EP方案(足葉乙甙+順鉑)在肺小細胞癌治療中首選的化療方案［14］。近期，有作者陸續(xù)報道了其他方案的優(yōu)勢。Noda等［15］報道一項臨床隨機對照研究證實，伊立替康(irinotecan)+順鉑方案在肺小細胞癌治療中的療效優(yōu)于既往的EP方案。但Hanna等［16］未發(fā)現此方案的優(yōu)勢。Hermes等［17］報道伊立替康+卡鉑的生存率顯著優(yōu)于口服足葉乙甙+卡鉑。這些Ⅲ期臨床試驗提示伊立替康在小細胞癌的治療中可能優(yōu)于足葉乙甙。近期，一項來自日本的病例報道也證實了伊立替康+順鉑在宮頸小細胞癌治療中的作用［13］。另外，多數臨床試驗選擇的化療療程數為4～6個，但宮頸小細胞癌化療療程數不確定。我國臺灣的GOG研究［8］表明，晚期的宮頸小細胞癌患者(FIGOⅡB-Ⅳb期)初治時接受5個以上療程的EP化療可獲得更長的無進展生存期。

總之，宮頸小細胞癌是一種惡性程度極高的神經內分泌癌，容易早期發(fā)生遠處轉移，預后極差，特別是對于FIGO分期ⅡB期以上的晚期患者，很難獲得長期生存，治療應采用包括手術、放療和化療的綜合治療模式。

［1］Crowder S，Tuller E.Small cell carcinoma of the female genital tract［J］.Semin Oncol，2007，34:57-63.

［2］Viswanathan AN，Deavers MT，Jhingran A，et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix:outcome and patterns of recurrence［J］.Gynecol Oncol，2004，93:27-33.

［3］Pecorelli S，Zigliani L，Odicino F.Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix［J］.Int J Gynaecol Obstet，2009，105:107-108.

［4］ McCusker ME，CotéTR，Clegg LX，et al.Endocrine tumors of the uterine cervix:incidence，demographics，and survival with comparison to squamous cell carcinoma［J］.Gynecol Oncol，2003，88:333-339.

［5］Kasamatsu T，Sasajima Y，Onda T，et al.Surgical treatment for neuroendocrine carcinoma of the cervix［J］.Int J Gynecol Obstet，2007，99:225-228.

［6］Chan JK，Loizzi V，Burger RA，et al.Prognostic factors in neuroendocrine small cell cervical carcinoma:a multivariate analysis［J］.Cancer，2003，97:568-574.

［7］Cohen JG，Kapp DS，Shin JY，et al.Small cell carcinoma of the cervix:treatment and survival outcomes of 188 patients［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，203:347.e1-6.doi:10.1016/j.ajog.2010.04.019.

［8］Wang KL，Chang TC，Jung SM，et al.Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix:a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study［J］.Eur J Cancer，2012，48:1484-1494.

［9］Li JD，Zhuang Y，Li YF，et al.A clinicopathological aspect of primary small-cell carcinoma of the uterine cervix:a single-centre study of 25 cases［J］.J Clin Pathol，2011，64:1102-1107.

［10］Delaloge S，Pautier P，Kerbrat P，et al.Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix:what disease?What treatment?Report of ten cases and a review of the literature［J］.Clin Oncol，2000，12:357-362.

［11］Chen J，Macdonald K，Gaffney DK.Incidence，mortality，and prognostic factors of small cell carcinoma of the cervix［J］.Obstet Gynecol，2008，111:1394-1402.

［12］Lewandowski GS，Copeland LJ.A potential role for intensive chemotherapy in the treatment of small cell neuroendocrine tumors of the cervix［J］.Gynecol Oncol，1993，48:127-131.

［13］Nasu K，Hirakawa T，Okamoto M，et al.Advanced small cell carcinoma of the uterine cervix treated by neoadjuvant chemotherapy with irinotecan and cisplatin followed by radical surgery［J］.Rare Tumors，2011，3:e6.doi:10.4081/rt.2011

［14］Sundstr?m S，Bremnes RM，Kaasa S，et al.Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide，epirubicin，and vincristine regimen in small-cell lung cancer:results from a randomized phaseⅢtrial with 5 years'follow-up［J］.J Clin Oncol，2002，20:4665-4672.

［15］Noda K，Nishiwaki Y，Kawahara M，et al.Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer［J］.New Engl J Med，2002，346:85-91.

［16］ Hanna N，Bunn Jr PA，Langer C，et al.Randomized phaseⅢtrial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24:2038-2043

［17］Hermes A，Bergman B，Bremnes R，et al.Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small-cell lung cancer:a randomized phaseⅢtrial［J］.J Clin Oncol，2008，26:4261-4267.