精神藥物所致色素沉著108例文獻分析

孫振曉 于相芬

精神藥物可引起色素沉著，它嚴(yán)重影響患者的身心健康及對藥物治療的依從性。為探討精神藥物所致色素沉著的一般規(guī)律和特點，本文通過檢索文獻，對108例精神藥物所致色素沉著的病例進行統(tǒng)計、歸類和分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用“PubMed”系統(tǒng)，以“Hyperpigmentation”、“Skin pigmentation”、“Psychotropic drugs”、“side effect”等主題詞進行檢索，共查閱到1964年1月～2012年12月期間相關(guān)英文文獻30篇［1～30］。同時，利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)以及萬方數(shù)據(jù)庫，以“精神藥物”、“色素沉著”、“不良反應(yīng)”等主題詞進行檢索，查閱相關(guān)原始文獻，對1983年1月～2012年12月間國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊上有關(guān)精神藥物所致色素沉著病例進行統(tǒng)計，剔除同一病例在不同期刊上重復(fù)報道和綜述性的文獻，計14篇［31～44］。共查閱到相關(guān)文獻44篇，加上作者臨床工作中所見1例，共計108例。1.2 方法 制定統(tǒng)一的調(diào)查表，包括性別、年齡、原患疾病、既往史及藥物過敏史、引起色素沉著的藥物及劑量、發(fā)生色素沉著的時間、色素沉著的部位及顏色、處理及預(yù)后等，進行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡性別分布 108例精神藥物所致色素沉著患者中，男性63 例(58.33%)，女性45 例(41.67%)。具體年齡不詳者36例，72例有詳細年齡報道的患者中，最小者18歲，最大者74歲，平均(44.64±11.65)歲。以40～49歲年齡組最多。各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

表1 各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比

2.2 原患疾病分布與過敏史 原患疾病分布情況見表2。原患疾病以精神分裂癥(80.56%)、抑郁癥(16.67%)多見。108例病例報道中，提及既往無藥物或食物過敏史者28例(25.93%)，未提及藥物和食物過敏史者80例(74.07%)。

表2 原患疾病分布

2.3 引起色素沉著的精神藥物 108例引起色素沉著的精神藥物種類、品種數(shù)、藥品名稱及病例數(shù)分布見表3。引起色素沉著的精神藥物最多的是抗精神病藥物，為86例(79.63%)，其次為抗抑郁藥，為 20例(18.52%)。就單一品種而言，最多者為氯丙嗪76例(70.37%)，其次為米帕明11 例(10.19%)。

2.4 精神藥物引起色素沉著時間 108例精神藥物所致色素沉著患者中，出現(xiàn)時間不詳者36例，在有具體時間描述的72例中，色素沉著出現(xiàn)時間最短者在靜脈注射地西泮后5 h，最長者為23年(長期服用氯丙嗪)。以5年以上組最多(41.67%)。精神藥物引起色素沉著的時間見表4。

表3 引起色素沉著的精神藥物種類分布

表4 精神藥物引起色素沉著的時間

2.5 精神藥物引起色素沉著部位及顏色 108例精神藥物引起色素沉著患者中，色素沉著部位由高到低依次為:角膜或晶狀體(30.56%)、面頸部及四肢(25.93%)、面頸部(16.67%)、面頸部、四肢、角膜及晶狀體(12.96%)、面頸部、角膜及晶狀體(6.48%)、全身(5.56%)、四肢(0.93%)、注射部位(0.93%)。精神藥物引起色素沉著的部位見表5。色素沉著的顏色為棕黃色、黑褐色、青紫色、灰藍色、瓦青色、藍色等。

表5 精神藥物引起色素沉著部位

2.6 精神藥物引起色素沉著的處理及預(yù)后 在提及預(yù)后的102例患者中，發(fā)生色素沉著后，經(jīng)停用致病藥物，色素沉著恢復(fù)者 65例(63.73%)、減輕 13例(12.04%)、未恢復(fù)24 例(23.53%)。而且發(fā)現(xiàn)未恢復(fù)者多為角膜及晶狀體色素沉著。

3 討論

色素沉著是人體皮膚或黏膜由于種種原因而致呈現(xiàn)不同顏色、不同范圍及不同深淺的色素變化。能引起皮膚或黏膜色素沉著的原因較多，既有患者自身疾病的原因，也有外來因素，其中藥物是導(dǎo)致皮膚或黏膜色素沉著較常見的外部因素［45］。隨著精神藥物的應(yīng)用增加，其引起色素沉著不良反應(yīng)的報道也逐漸增多。Ban等［46］對768例住院慢性精神分裂癥患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，皮膚色素沉著的發(fā)生率為1.7%，應(yīng)引起高度重視。

本組108例精神藥物所致色素沉著患者中，男性63 例(58.33%)，女性 45 例(41.67%)，男性多于女性。精神藥物所致色素沉著可發(fā)生于任何年齡組，但以40～49歲組最多。

能夠引起色素沉著的精神藥物種類很多，本組108例患者中，最多見的是抗精神病藥物，占79.63%，其次為抗抑郁藥，占18.52%。在抗精神病藥物中，不但典型抗精神病藥物(如氯丙嗪、三氟拉嗪等)可以引起，而且非典型抗精神病藥物(如氯氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、奧氮平等)也可引起。在抗抑郁藥物中，不但三環(huán)類抗抑郁藥(如米帕明、氯米帕明、地昔帕明、阿米替林等)可以引起，而且選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林等)及米氮平等也可引起。就單一品種而言，最多見的是氯丙嗪，占70.37%，其次為米帕明，占10.19%。

在有具體發(fā)生時間描述的72例患者中，色素沉著出現(xiàn)時間最短者在靜脈注射地西泮后5 h，最長者為23年(長期服用氯丙嗪)，以 5年以上者最多，占41.67%。提示，用藥時間長，發(fā)生色素沉著的可能性大，可能與藥物在體內(nèi)蓄積有關(guān)。色素沉著的部位由高到低依次為:角膜或晶狀體(30.56%)、面頸部及四肢(25.93%)、面頸部(16.67%)、面頸部、四肢及角膜、晶狀體(12.96%)、面頸部及角膜、晶狀體(6.48%)、全身(5.56%)、四肢(0.93%)、注射部位(0.93%)?？梢?，精神藥物所致色素沉著多見于軀體暴露部位。而且發(fā)現(xiàn)藥物導(dǎo)致眼色素沉著有一定規(guī)律性，對于有血管的組織，如角膜、結(jié)膜、視網(wǎng)膜，黑色素沉著與血管分布有關(guān)。在角膜，色素沉著多位于角膜緣—球結(jié)膜血管弓周圍，在視網(wǎng)膜多分布于視乳頭周圍的血管周圍［47］。對于無血管分布的組織，如晶狀體，其色素沉著位于晶狀體的前極，呈規(guī)律性樹枝狀或星狀分布。提示，色素分布可能與含酪氨酸羥化酶的細胞分布有關(guān)，因為在角膜及視網(wǎng)膜中，含酪氨酸羥化酶的細胞密度由近血管部位向遠離血管的部位而逐漸遞減，而在晶狀體前極，這種細胞呈星狀或樹枝狀分布。也就是說，黑色素的分布與細胞特性有關(guān)。

精神藥物引起色素沉著的機制尚未完全闡明，可能與下列因素有關(guān)［31，48］:(1)某些藥物具有抗腎上腺素作用，當(dāng)腎上腺素生成減少時，酪氨酸轉(zhuǎn)變成黑色素也隨之增加。(2)某些藥物可直接影響腦垂體中葉，使之釋放黑色素細胞刺激素(MSH)并增加活力，MSH能作用于哺乳類動物、兩棲類動物的黑色素細胞，促進黑色素形成。(3)有人認(rèn)為沉著的顆粒是由藥物的代謝產(chǎn)物在紫外線或光毒效應(yīng)的作用下所致，因而患者暴露部位的色素大致系藥物的代謝產(chǎn)物沉積而成。(4)在下丘腦—漏斗通路，某些藥物阻斷α1受體，引起黑色素釋放增加，導(dǎo)致皮膚、眼和內(nèi)臟色素沉著。

精神藥物引起色素沉著多數(shù)是可逆的，本組在提及預(yù)后的102例患者中，發(fā)生色素沉著后，經(jīng)停用致病藥物，色素沉著恢復(fù)者占63.73%，而且發(fā)現(xiàn)未恢復(fù)者多為角膜及晶狀體色素沉著。提示在應(yīng)用精神藥物期間應(yīng)嚴(yán)密觀察，及時發(fā)現(xiàn)、及時處理。此外，在用藥過程中應(yīng)避免強烈日曬。

［1］Metelitsa AI，Nguyen GK，Lin AN.Imipramine-induced facial pigmentation:case report and literature review［J］.J Cutan Med Surg，2005，9(6):341-345

［2］Buckley C，Thomas V，Lewin J，et al.Stelazine-induced pigmentation［J］.Clin Exp Dermatol，1994，19(2):149-151

［3］Wolf ME，Richer S，Berk MA，et al.Cutaneous and ocular changes associated with the use of chlorpromazine［J］.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1993，31(8):365-367

［4］Narurkar V，Smoller BR，Hu CH，et al.Desipramineinduced blue-gray photosensitive pigmentation［J］.Arch Dermatol，1993，129(4):474-476

［5］Steele TE，Ashby J.Desipramine-related slate-gray skin pigmentation［J］.J Clin Psychopharmacol，1993，13(1):76-77

［6］Lal S，Bloom D，Silver B，et al.Replacement of chlorpromazine with other neuroleptics:effect on abnormal skin pigmentation and ocular changes［J］.J Psychiatry Neurosci，1993，18(4):173-177

［7］Tunca Z，Tunca MI，Dilsiz A，et al.Clomipramine-induced pseudocyanotic pigmentation［J］.Am J Psychiatry，1989，146(4):552-553

［8］Hashimoto K，Joselow SA，Tye MJ.Imipramine hyperpigmentation:a slate-gray discoloration caused by long-term imipramine administration［J］.J Am Acad Dermatol，1991，25(2):357-361

［9］Ewing DG，Einarson TR.Loxapine as an alternative to phenothiazines in a case of oculocutaneous skin pigmentation［J］.Am J Psychiatry，1981，138(12):1631-1632

［10］Haddad RI.Blue skin pigmentation and chlorpromazine［J］.J Ky Med Assoc，1977，75(3):124-126

［11］Greiner AC，Nicolson GA，Baker RA.Therapy of chlorpromazine melanosis:a preliminary report［J］.Can Med Assoc J，1964，91:636-638

［12］D＇Agostino ML，Risser J，Robinson-Bostom L.Imipramineinduced hyperpigmentation:a case report and review of the literature［J］.J Cutan Pathol，2009，36(7):799-803

［13］Borovik AM，Bosch MM，Watson SL.Ocular pigmentation associated with clozapine［J］.Med J Aust，2009，190(4):210-211

［14］Mendhekar DN.Hyperpigmentation with amisulpride［J］.Aust N Z J Psychiatry，2009，43(1):88

［15］Schmutz JL，Barbaud A，Tréchot P.Escitalopram，labial pigmentation and lichenoid eruption［J］.Ann Dermatol Venereol，2008，135(4):346

［16］Mehr N，Wu JJ，Dyson SW，et al.Imipramine-induced hyperpigmentation of the skin［J］.Dermatol Online J，2007，13(4):8

［17］Ghanizadeh A.Sertraline and hyperpigmentation:a case report［J］.CNS Spectr，2007，12(6):418

［18］Mendhekar DN.Imipramine monotherapy-induced Hyperpigmentation in an adolescent girl［J］.Indian J Med Sci，2005，59(9):405-406

［19］Jhirwal OP，Parsad D，Basu D.Skin hyperpigmentation induced by olanzapine，a novel antipsychotic agent［J］.Int J Dermatol，2004，43(10):778-779

［20］Dean CE，Grund FM.Imipramine-associated hyperpigmentation［J］.Ann Pharmacother，2003，37(6):825-828

［21］Angel TA，Stalkup JR，Hsu S.Photodistributed blue-gray pigmentation ofthe skin associated with long-term imipramine use［J］.Int J Dermatol，2002，41(6):327-329

［22］Inal?z HS，Kirtak N，Herken H，et al.Citalopram-induced photopigmentation［J］.J Dermatol，2001，28(12):742-745

［23］Kass J，Hsu S.What is your diagnosis?Hyperpigmentation due to long-term chlorpromazine use［J］.Cutis，2001 ，68(4):252，260

［24］Milionis HJ，Skopelitou A，Elisaf MS.Hypersensitivity syndrome caused by amitriptyline administration［J］.Postgrad Med J，2000，76(896):361-363

［25］Ming ME，Bhawan J，Stefanato CM，et al.Imipramineinduced hyperpigmentation:four cases and a review of the literature［J］.J Am Acad Dermatol，1999，40(2 Pt 1):159-166

［26］Sch?nthaler M.Ocular changes in chlorpromazine-induced melanosis［J］.Klin Oczna，1984，86(11):491-492

［27］Bond WS，Yee GC.Ocular and cutaneous effects of chronic phenothiazine therapy［J］.Am J Hosp Pharm，1980，37(1):74-78

［28］Cameron ME.Ocular melanosis with special reference to chlorpromazine［J］.Br J Ophthalmol，1967，51(5):295-305

［29］Greiner AC，Niclson GA.Pigment deposition in viscera associated with prolonged chlorpromazine therapy［J］.Can Med Assoc J，1964，91:627-635

［30］Mendhekar D，Inamdar A.Mirtazapine and hyperpigmentation［J］.World J Biol Psychiatry，2009，10(4 Pt 2):688-689

［31］梁玉蘭，李艷麗，朱鳳艷，等.奧氮平聯(lián)用舍曲林致皮膚色素沉著及幻覺癥狀再現(xiàn)1例［J］.中國執(zhí)業(yè)藥師，2012，9(7):36-37

［32］朱冬青，許迅，鄭志.長期服用氯丙嗪致角膜和晶狀體色素沉著一例［J］.中國實用眼科雜志，2007，25(1):1259

［33］郭巖.地西泮靜注致皮膚瘢痕及色素沉著［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2003，(4):268

［34］劉洪臻，張文韜.口服三氟拉嗪致角膜及晶體色素沉著1例［J］.中國中醫(yī)眼科雜志，1997，7:243

［35］于峰.利培酮引起皮膚色素沉積1例［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2012，21(2):97

［36］劉東寶，董戩.氯丙嗪引起眼部毒性反應(yīng)2例［J］.眼科新進展，2003，23(3):195

［37］陸慧紅，唐琦文，王志良.氯丙嗪致眼部并發(fā)癥二例［J］.中國實用眼科雜志，2008，26(10):1171

［38］孫劍.氯氮平致色素沉著1例［J］.中國新藥雜志，1994，3(6):49

［39］于開軍，岳澤慧.氯氮平致顏面部及眼色素沉著1例［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，1996，22(2):90

［40］張慧英，方娟娟.氯米帕明引起皮膚色素沉著一例［J］.中國藥物依賴性雜志，1998，7(4):256

［41］王剛平，頡瑞.舒必利致黃褐斑1例［J］.中原精神醫(yī)學(xué)學(xué)刊，2000，6(2):93

［42］王學(xué)平，張清.口服氯丙嗪片致黑色素沉著2例報告［J］.浙江中醫(yī)藥雜志，1992，27(1):11

［43］墨麗娜，趙會芳.氯丙嗪致角膜及晶狀體色素沉著誤診1例分析［J］.中國誤診學(xué)雜志，2009，9(4):880

［44］原天崗，梁愛生，張家興，等.氯丙嗪引起眼部色素沉著臨床觀察［J］.山西醫(yī)藥雜志，1983，12(1):28-30

［45］李祎，樊玉.藥物性色素沉著癥［J］.臨床薈萃，2011，26(9):4554

［46］Ban TA，Guy W，Wilson WH.Neuroleptic-induced skin pigmentation in chronic hospitalized schizophrenic patients［J］.Can J Psychiatry，1985，30(6):406-408

［47］孫守強，蘇巧榮，林敬華，等.抗精神病藥物引致眼色素沉著部位的研究［J］.四川精神衛(wèi)生，1999，12(3):180

［48］喻東山，高振忠.精神科合理用藥手冊［M］.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2005:28