間充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用：促進(jìn)還是抑制

龐一琳 張斌 陳虎

隨著間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）生物學(xué)特性研究的逐漸深入，其在臨床上的應(yīng)用也日益廣泛。MSC免疫原性低，易于外源基因表達(dá)，且具有極好的靶向遷移能力和腫瘤趨向性，這些優(yōu)勢(shì)使得MSC作為載體被逐步應(yīng)用于多種惡性實(shí)體腫瘤生物治療的動(dòng)物模型中。同時(shí)，MSC的免疫調(diào)節(jié)及造血支持作用，在治療血液系統(tǒng)腫瘤尤其是造血干細(xì)胞移植中亦有著重要地位。無論是MSC與造血干細(xì)胞共輸注預(yù)防急性移植物抗宿主?。╝cute graft-versus-host disease，aGVHD）[1-5]，還是將MSC用于治療已發(fā)生的aGVHD中[6-8]，或是將MSC用于造血干細(xì)胞植入失敗的挽救治療[9-10]，都已在臨床試驗(yàn)中取得了可喜的成就。近年來，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道MSC對(duì)慢性移植物抗宿主病也具有一定的療效[11]。

然而，不論是MSC應(yīng)用于實(shí)體腫瘤還是血液系統(tǒng)腫瘤，其本身在體內(nèi)是否會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化以及與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系尚不明確，人體內(nèi)輸注MSC后是否會(huì)導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)是在大規(guī)模臨床應(yīng)用前必須首先考慮的問題。目前，有關(guān)外源性MSC究竟是促進(jìn)還是抑制腫瘤生長的問題尚存爭議，各種體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)了完全不一致的結(jié)論。本文就MSC對(duì)腫瘤細(xì)胞生長的影響因素及其相關(guān)機(jī)制做一簡要綜述。

一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中影響MSC對(duì)腫瘤產(chǎn)生不同作用的因素

在MSC與腫瘤關(guān)系的研究結(jié)果中，并沒有確切的認(rèn)定MSC對(duì)腫瘤具有促進(jìn)或抑制作用，許多觀點(diǎn)僅限于理論猜測(cè)，不同實(shí)驗(yàn)中的參數(shù)差異可能是引起不同研究結(jié)果的因素，對(duì)文獻(xiàn)中有關(guān)MSC對(duì)腫瘤促進(jìn)或抑制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分別進(jìn)行了匯總和比較（表 1，2）。

1.不同部位的腫瘤：相同的實(shí)驗(yàn)條件下，MSC與不同類型的腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)或共移植，可能會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生完全不同的影響。Kucerova等[17]將人脂肪來源的MSC與黑色素瘤A375細(xì)胞共同移植給裸鼠后，腫瘤的發(fā)生率較單獨(dú)移植黑色素瘤的裸鼠增加，腫瘤體積增大。體外實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)MSC能夠促進(jìn)腫瘤增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。而對(duì)于負(fù)荷有腦膠質(zhì)瘤8MGBA細(xì)胞的裸鼠，MSC卻不能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。多重因子分析顯示在腦膠質(zhì)瘤與MSC共培養(yǎng)體系中，腫瘤抑制因子如IL-1b、IL-1ra、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IFN-γ的表達(dá)明顯增高；而在黑色素瘤與MSC共培養(yǎng)體系中，血管內(nèi)皮生長因子等腫瘤促進(jìn)因子的表達(dá)明顯增高。此外，SDF-1α/CXCR4生物軸亦起到招募MSC，并促進(jìn)黑色素瘤生長的作用。

2.同一部位腫瘤但病理類型不同：即使是同一部位的腫瘤，不同病理類型的腫瘤細(xì)胞，MSC對(duì)其影響可能也不同。Karnoub等[14]的實(shí)驗(yàn)選用了4種不同病理類型的乳腺癌細(xì)胞系（腺癌MCF/Ras、鱗癌HMLER、導(dǎo)管癌MDA-MB-231及MDAMB-435），分別與人骨髓來源的MSC混合注射至免疫缺陷小鼠皮下，結(jié)果是MSC明顯促進(jìn)了MCF/Ras細(xì)胞的生長，而對(duì)其他3種細(xì)胞系腫瘤的原位生長無明顯影響，但4種乳腺癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移能力均得到了增強(qiáng)。

3.同一細(xì)胞株體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同：Tian等[27]將人骨髓MSC分別與肺癌A549細(xì)胞及食管癌Eca-109細(xì)胞體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在共培養(yǎng)體系中，兩種腫瘤細(xì)胞的增殖均受到了抑制，腫瘤細(xì)胞周期停止在G1期，腫瘤細(xì)胞凋亡增加，但MSC與腫瘤細(xì)胞混合注射至BALB/c裸鼠皮下卻發(fā)揮完全相反的作用，MSC促進(jìn)了腫瘤的血管生成，腫瘤的體積明顯增大。Ramasamy等[28]在研究MSC與血液系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系中也得出了類似的矛盾結(jié)果，該研究發(fā)現(xiàn)在體外實(shí)驗(yàn)中MSC能夠抑制慢性粒細(xì)胞白血病BV173細(xì)胞的增殖，但將MSC與BVl73細(xì)胞同部位注射于NOD/SCID小鼠皮下時(shí)，局部腫瘤的生長卻得到了促進(jìn)，其原因可能是MSC在腫瘤局部能夠形成腫瘤干細(xì)胞龕，從而使腫瘤細(xì)胞維持其自身的增殖能力。

表1 MSC促進(jìn)腫瘤生長的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

4.MSC在體內(nèi)注射途徑：MSC目前在臨床應(yīng)用中多采用靜脈注射的方式輸注到人體內(nèi)。而各研究者的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，有與腫瘤細(xì)胞同部位局部注射、遠(yuǎn)離腫瘤細(xì)胞局部注射及靜脈注射等3種注射途徑。不同的注射方式可能影響到MSC的細(xì)胞因子分泌及體內(nèi)的遷移功能。有研究者將淋巴瘤或白血病細(xì)胞分別接種到正常免疫力或免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，骨髓來源的MSC以皮下同部位或靜脈的方式輸注到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)MSC在皮下與淋巴瘤或白血病細(xì)胞共同注射時(shí)，能夠促進(jìn)局部腫瘤的增殖，而靜脈輸注MSC則對(duì)皮下腫瘤的生長無影響[39]。Karnoub等[14]亦認(rèn)為MSC對(duì)乳腺癌轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用僅限于與腫瘤細(xì)胞同部位注射時(shí)，當(dāng)遠(yuǎn)離腫瘤部位注射，促進(jìn)作用即消失，可能與細(xì)胞間直接接觸或MSC的旁分泌作用相關(guān)。

5.MSC的輸注劑量及次數(shù)：MSC輸注的劑量的高低可能影響其在體內(nèi)所發(fā)揮的作用。Djouad等[13]將不同濃度的小鼠骨髓MSC移植到負(fù)荷有腎腺癌Renca細(xì)胞的BALB/c小鼠體內(nèi)，當(dāng)MSC劑量的輸注較高時(shí)（1×105個(gè)/只），促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生率，而當(dāng)MSC的輸注劑量較低時(shí)（1×102個(gè)/只），則消除了腎癌在小鼠體內(nèi)的局部形成。

表2 MSC抑制腫瘤生長的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)

單次注射或多次注射造成MSC在體內(nèi)累積的數(shù)量不同，發(fā)揮作用的時(shí)間長短也不同。Li等[38]在 MSC 與多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的大鼠模型中證實(shí)，靜脈注射MSC的效果與注射的次數(shù)有關(guān)，僅單獨(dú)注射一次對(duì)MM骨病無影響，連續(xù)每周靜脈注射則能夠防止MM骨病。

6.MSC的輸注時(shí)機(jī)：MSC在動(dòng)物體內(nèi)輸注大體有2個(gè)時(shí)間點(diǎn)：（1）將MSC與腫瘤細(xì)胞同時(shí)輸注；（2）預(yù)先建立好腫瘤動(dòng)物模型，待腫瘤細(xì)胞生長一段時(shí)間后再輸注MSC。Roorda等[24]將人骨髓MSC與Burkitt淋巴瘤以1:10的比例混合后接種到NOD/SCID小鼠皮下，發(fā)現(xiàn)MSC能夠促進(jìn)Burkitt淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展。而Secchiero等[36]則預(yù)先在NOD/SCID小鼠腹膜內(nèi)接種了Burkitt淋巴瘤，第4天時(shí)同樣以1:10的比例在種植腫瘤細(xì)胞的部位輸注MSC，得到的結(jié)論卻截然相反，發(fā)現(xiàn)MSC明顯減慢了腫瘤的發(fā)展，延長了小鼠的生存期。

7.MSC供者的年齡：Zhu等[15]比較了胎兒及成人骨髓的MSC對(duì)SW80細(xì)胞系（結(jié)腸癌）及F6細(xì)胞系（異常MSC突變的腫瘤）的影響，將MSC分別以10:1或1:1的比例共同皮下注射到BALB/c裸鼠體內(nèi)，結(jié)果是胎兒骨髓MSC及成人骨髓MSC對(duì)腫瘤的生長均起促進(jìn)作用，但成人骨髓組的腫瘤生長速度（20d腫瘤的發(fā)生率為100﹪）比胎兒骨髓組的腫瘤生長速度（20d腫瘤的發(fā)生率為20﹪～80﹪）更快。

二、MSC影響腫瘤細(xì)胞生長可能的機(jī)制

（一）影響血管生成

MSC具有分化為血管細(xì)胞和分泌血管活性因子的潛能，在多數(shù)研究中顯示，MSC能夠促進(jìn)實(shí)體腫瘤周圍血管的生長，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Prantl等[19]將脂肪來源的MSC與前列腺癌細(xì)胞以1:10的比例混合后，注射到無胸腺的裸鼠皮下，注射3周后測(cè)量腫瘤的體積，共移植組與單獨(dú)注射腫瘤細(xì)胞組比較，腫瘤細(xì)胞的體積明顯增大，血管密度增加。同年，Lin等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)相似的研究，他將前列腺癌細(xì)胞預(yù)先移植到裸鼠的一側(cè)皮下，1周后，把同樣是脂肪來源的MSC以1:2的比例皮下接種到腫瘤細(xì)胞的對(duì)側(cè)，與在腫瘤細(xì)胞對(duì)側(cè)輸注PBS的對(duì)照組相比，MSC組腫瘤體積增大，毛細(xì)血管密度是對(duì)照組的2倍。但MSC組與對(duì)照組相比，血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)并無明顯區(qū)別，但成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF2）的表達(dá)明顯增高。Tian等[27]在肺癌及食管癌的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了MSC通過促進(jìn)血管生成而促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展。

Otsu等[37]卻則認(rèn)為MSC與腫瘤細(xì)胞相互作用能夠抑制血管的生成，他在C57BL/6J小鼠皮下接種黑色素瘤B16F10細(xì)胞，7 d后將鼠骨髓MSC皮下注射至與腫瘤相同的部位，發(fā)現(xiàn)MSC明顯抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，腫瘤細(xì)胞血管密度減低。體外實(shí)驗(yàn)中，MSC能在人工基底膜上朝向毛細(xì)血管來源的內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并分解活性氧，引起內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及毛細(xì)血管退化。

（二）影響腫瘤轉(zhuǎn)移

Shinagawa等[16]將人骨髓MSC與結(jié)腸癌KM12SM細(xì)胞以2:1的比例共同輸注，發(fā)現(xiàn)MSC能夠加強(qiáng)腫瘤的遷移及侵犯能力，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移。Karnoub等[14]將低轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞與人骨髓來源的MSC混合注射至免疫缺陷小鼠皮下，發(fā)現(xiàn)MSC可通過分泌CCL5，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞從微血管向轉(zhuǎn)移灶滲出和遷移，從而增強(qiáng)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移能力。此外Corcoran等[40]發(fā)現(xiàn)MSC還可以通過影響SDF-1α/CXCR4生物軸促進(jìn)低轉(zhuǎn)移性乳腺癌向骨轉(zhuǎn)移。

（三）對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制

MSC最重要的生物學(xué)特性之一就是其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)性，研究者們逐步證實(shí)了MSC在體內(nèi)對(duì)T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等均有不同程度的免疫調(diào)節(jié)能力，當(dāng)MSC輸注到人體后，可能因?yàn)橐种茩C(jī)體的免疫功能而促進(jìn)腫瘤的生長。Djouad等[12]將鼠骨髓來源的MSC及黑色素瘤B16細(xì)胞共同移植給多種免疫功能不同的小鼠，發(fā)現(xiàn)MSC對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移起了明顯的促進(jìn)作用，認(rèn)為MSC促進(jìn)腫瘤生長的原因是MSC阻礙了小鼠T淋巴細(xì)胞的增殖活化，抑制樹突狀細(xì)胞分化及成熟。

（四）影響腫瘤的細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡

多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)MSC能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞阻滯在G0或G1期，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Lu等[32]發(fā)現(xiàn)鼠骨髓MSC與肝癌H22細(xì)胞及胰島瘤INS-1細(xì)胞在體外共培養(yǎng)后，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)蛋白p21的表達(dá)上升，凋亡相關(guān)蛋白酶caspase3的表達(dá)下降，MSC通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞G0或G1期停滯及細(xì)胞凋亡的方式，阻滯腫瘤細(xì)胞的周期進(jìn)展。

許多研究者認(rèn)為MSC能夠抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。Yu等[21]將人脂肪來源的MSC與肺癌H460細(xì)胞及膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞分別以2:1、1:1、1:10的比例共同局部移植于BALB/c裸鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)MSC對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞的生長均起促進(jìn)作用。體外實(shí)驗(yàn)中，不論是將MSC與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，還是MSC條件培養(yǎng)基與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，均能抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。

（五）MSC與腫瘤細(xì)胞之間的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)及信號(hào)通路

1.Wnt/β-catenin信號(hào)通路：Qiao等[29]將人類胎兒皮膚來源的MSC與肝癌細(xì)胞系H7402以1:1的比例注射到SCID小鼠，發(fā)現(xiàn)MSC能延遲腫瘤的形成，縮小腫瘤的體積；他們又將MSC與乳腺癌細(xì)胞MCF-7以1:100的比例共同注射到SCID小鼠皮下，得到了同樣的結(jié)果[30]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)MSC與腫瘤細(xì)胞接觸后，能夠分泌DKK-1，下調(diào)Wnt信號(hào)通路中β-catenin的表達(dá)，加入DKK-1抗體后可明顯削弱MSC對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。次年在Zhu等[41]的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究中，將人脂肪來源的MSC以1:10的比例與乳腺癌MCF-7細(xì)胞體外共培養(yǎng)，亦得到了相似的結(jié)論。

2.PI3K/Akt信號(hào)通路：Khakoo 等[31]給無胸腺的裸鼠皮下種植了Kaposi肉瘤細(xì)胞，靜脈輸注人骨髓來源的MSC，發(fā)現(xiàn)MSC對(duì)Kaposi肉瘤有明顯的抑制效應(yīng)。進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MSC通過細(xì)胞間直接接觸，下調(diào)PI3K/Akt信號(hào)通路中Akt蛋白激酶的活性，抑制Kaposi肉瘤的生長。Dasari等[34-35]在人臍血MSC對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞抑制作用的分析中，亦認(rèn)為是通過上調(diào)PTEN的表達(dá)，阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

而另一項(xiàng)研究卻認(rèn)為MSC能夠啟動(dòng)PI3K/AKT信號(hào)通路，乳腺癌細(xì)胞通過直接接觸，誘導(dǎo)微環(huán)境中MSC過表達(dá)趨化因子CCL5（又名RANTES），CCL5與乳腺癌細(xì)胞表面相應(yīng)受體CCR5相互作用，啟動(dòng)PI3K/Akt信號(hào)通路，從而促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移能力[14]。

3.JAK2/STAT3信號(hào)通路：Hsu等[25]將MSC與肺癌A549、CL1-5細(xì)胞株體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MSC可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的集落形成，在注射有肺癌細(xì)胞的NOD/SCID小鼠體內(nèi)，MSC也能促進(jìn)其在體內(nèi)的生長。其原因與MSC分泌IL-6，通過活化JAK2/STAT3信號(hào)通路有關(guān)。當(dāng)拮抗IL-6或STAT3被沉默后，肺癌細(xì)胞的集落形成能力便隨之減弱。Tsai等[26]在結(jié)腸癌小鼠模型中，同樣發(fā)現(xiàn)了MSC對(duì)IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活作用，從而促進(jìn)結(jié)腸癌的形成。

三、MSC在體內(nèi)外對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的影響

1.對(duì)白血病的影響：多數(shù)的體外實(shí)驗(yàn)認(rèn)為MSC對(duì)白血病的生長起抑制作用。Ramasamy等[28]將人骨髓MSC分別與慢性粒細(xì)胞白血病BV173及K562細(xì)胞株、急性髓性白血病KG1a細(xì)胞株、急性T淋巴細(xì)胞白血病Jurkat細(xì)胞株共培養(yǎng)，MSC與白血病細(xì)胞的比例為1:1，1:5，1:10，1:100，發(fā)現(xiàn)MSC能夠抑制白血病細(xì)胞的增殖，阻滯白血病細(xì)胞周期于G0或G1期，周期蛋白D2、p27kip1及CDK4的表達(dá)下降，但白血病細(xì)胞的凋亡也隨之減少。2012年，他們又將人臍血來源的MSC與慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞株共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)人臍血MSC亦能抑制K562細(xì)胞的增殖，使K562細(xì)胞停滯在G0或G1期，且抑制作用在細(xì)胞直接接觸時(shí)最有效[42]。同時(shí)該研究分析了共培養(yǎng)液中的33種細(xì)胞因子，其中TGF-β1（LAP），IL-6 及 IL-8 的表達(dá)升高。Zhu等[41]將人脂肪來源的MSC分別與慢性粒細(xì)胞白血病K562細(xì)胞株及急性早幼粒細(xì)胞白血病HL60細(xì)胞株以1:10的比例體外共培養(yǎng)，同樣證實(shí)了MSC對(duì)白血病細(xì)胞的增殖起抑制作用，這種抑制作用是通過MSC分泌DKK-1，抑制WNT信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

另有研究證實(shí)MSC可以抑制化療藥物對(duì)白血病細(xì)胞的凋亡作用。Tabe等[43]在一項(xiàng)對(duì)人脂肪來源的MSC與急性早幼粒細(xì)胞白血病的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MSC產(chǎn)生的瘦素能夠阻止全反式維甲酸（ATRA）及多柔比星誘導(dǎo)的急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡，該作用需要細(xì)胞間直接接觸，并與STAT3及MAPK的磷酸化有關(guān)。Vianello等[18]也認(rèn)為MSC在體內(nèi)外能夠抑制格列衛(wèi)誘導(dǎo)的慢性粒細(xì)胞白血病凋亡，其原因可能是MSC分泌的CXCL12與表達(dá)于慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞表面的CXCR4結(jié)合，形成CXCL12/CXCR4生物軸，而當(dāng)加入CXCR4拮抗劑后，依然能夠恢復(fù)格列衛(wèi)對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用。

2.對(duì)淋巴瘤的影響：部分研究者認(rèn)為MSC體內(nèi)外能夠抑制淋巴瘤的生長。Lu等[32]將小鼠骨髓MSC與淋巴瘤YAC-1細(xì)胞株及EL-4細(xì)胞株以不同的比例共培養(yǎng)（MSC與腫瘤細(xì)胞分別為1:10、1:20、1:40、1:80），發(fā)現(xiàn) MSC 對(duì)鼠淋巴瘤細(xì)胞株的生長有抑制作用，且這種抑制作用呈劑量依賴性。在共培養(yǎng)體系中，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)蛋白p21的表達(dá)上升，而凋亡相關(guān)蛋白酶caspase3的表達(dá)下降。Secchiero等[36]選用了EBV陰性Burkitt淋巴瘤細(xì)胞株BJAB及EBV陽性B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株SKW6.4，分別注射到NOD/SCID小鼠腹膜內(nèi)，輸注淋巴瘤細(xì)胞后的第4天，以1:2或1:10的比例同部位輸注人骨髓MSC，發(fā)現(xiàn)在MSC與淋巴瘤細(xì)胞為1:10時(shí)，能夠明顯減慢淋巴瘤的發(fā)展，延長小鼠的生存期。

也有研究者認(rèn)為MSC對(duì)淋巴瘤的影響可類似于部分實(shí)體腫瘤，通過促進(jìn)血管生成而促進(jìn)淋巴瘤的生長。Roorda等[24]將人骨髓MSC與Burkitt淋巴瘤Daudi細(xì)胞混合后接種到NOD/SCID小鼠皮下，混合注射組較單獨(dú)腫瘤細(xì)胞注射組的血管密度明顯增加，淋巴瘤的發(fā)生和發(fā)展得到了促進(jìn)。而每隔一天注射血管抑制劑PTK787/ZK 222584，則能明顯減弱MSC對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用。此外，Kyriakou等[23]在Burkitt淋巴瘤小鼠模型中，也證實(shí)了MSC對(duì)淋巴瘤的促進(jìn)作用。

3.對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的影響：最新的一項(xiàng)關(guān)于MSC與多發(fā)性骨髓瘤關(guān)系的研究中[22]，認(rèn)為在體內(nèi)外，MSC均能向MM細(xì)胞方向趨化，并且通過細(xì)胞間直接接觸及分泌可溶性細(xì)胞因子IL-6、IL-10、IGF-1、血管內(nèi)皮生長因子、DDK-1等，促進(jìn)MM細(xì)胞的增殖及生長，同時(shí)抑制MM細(xì)胞的自發(fā)性凋亡及硼替佐米誘導(dǎo)的MM細(xì)胞凋亡，在MSC與MM細(xì)胞共培養(yǎng)體系中周期蛋白D2、CDK4、BCL-XL的表達(dá)增加，Caspase3和PARP的表達(dá)下降，其機(jī)制可能與MSC影響了PI3K/AKT及MAPK信號(hào)通路有關(guān)。

而另一項(xiàng)相似的研究中，則得到相反的結(jié)論[38]。該研究采用SCID大鼠為模型，認(rèn)為骨內(nèi)注射MSC能預(yù)防MM骨病，促進(jìn)骨形成，抑制MM的生長。馬法蘭誘導(dǎo)緩解后，骨內(nèi)注射MSC能促進(jìn)骨形成，延遲MM骨病的發(fā)生。

四、MSC在防治移植物抗宿主?。╣raft-versushost disease，GVHD）中有效性及安全性的臨床研究

1.MSC聯(lián)合造血干細(xì)胞移植預(yù)防GVHD：2005年，Lazarus等[1]報(bào)道了一項(xiàng)MSC與造血干細(xì)胞（hemopoietic stem cell，HSC）共移植的多中心Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，共有46例惡性血液病患者進(jìn)行了同胞供者HLA配型全相和的骨髓或外周血造血干細(xì)胞移植，移植前4 h靜脈輸注供者骨髓來源的MSC，輸注劑量為（1～5）×106個(gè) /kg，共有 11例（24﹪）患者復(fù)發(fā)（中位時(shí)間 231.5 d，范圍 14～688 d），2 年無病生存率為53﹪，與HSC單移植組相比，MSC與HSC共移植并沒有促進(jìn)惡性血液腫瘤的復(fù)發(fā)。

MSC在非清髓造血干細(xì)胞移植中亦有良好的預(yù)防作用。Baron等[2]將第三方的骨髓MSsC在非清髓外周血造血干細(xì)胞移植前30～120min靜脈輸注給20例惡性血液病患者，與歷史對(duì)照組比較，MSC輸注組的一年內(nèi)非復(fù)發(fā)相關(guān)性死亡率（10﹪和37﹪）及GVHD發(fā)生率（10﹪和31﹪）明顯降低，疾病無進(jìn)展生存率（60﹪和38﹪）及總生存率（80﹪和44﹪）增高，疾病復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（30﹪和25﹪，P=NS）。

Ball等[3]報(bào)道了兒童HLA半相合的造血干細(xì)胞移植聯(lián)合輸注MSC預(yù)防GVHD的臨床研究，研究組共14例兒童，其中11例為惡性血液病，MSC來源于供者骨髓，輸注劑量為（1～3.3）×106個(gè) / kg，觀察到MSC與HSC聯(lián)合輸注能夠加速造血恢復(fù)，與歷史對(duì)照，復(fù)發(fā)率及感染率未見增高。

另外亦有研究者對(duì)MSC在臍血造血干細(xì)胞移植中的應(yīng)用進(jìn)行了報(bào)道[5]，報(bào)道中共有13例兒童惡性血液病患者在臍血移植當(dāng)天輸注MSC，MSC來源于父母的骨髓，輸注劑量為（1～3.9）×106個(gè) / kg，與歷史對(duì)照組相比，輸注MSC組的患兒無一例發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD，而歷史對(duì)照組中Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的發(fā)生率為26﹪，3年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率并無明顯差別（25﹪和23﹪）。

與上述結(jié)果相悖，本中心觀察到MSC與HSC聯(lián)合移植可能會(huì)增加疾病的復(fù)發(fā)率[4]。該項(xiàng)研究中共包含25例惡性血液病患者，其中HSC聯(lián)合MSC共移植組10例，單獨(dú)HSC移植組15例，MSC來源于供者骨髓，輸注的劑量范圍為（0.03～1.53）×106個(gè)/ kg，與HSC單移植組比較，共移植組的急性和慢性GVHD均明顯下降，但是共移植組原發(fā)病的復(fù)發(fā)時(shí)間縮短（中位時(shí)間 63 d，范圍 39～1062 d 和中位時(shí)間 177 d，范圍 66～450d），復(fù)發(fā)率增高（60﹪和20﹪），3年無病生存率低（30﹪和66.7﹪）。

2.MSC在造血干細(xì)胞移植后治療aGVHD：2008年，Le-Blanc等[6]報(bào)道了歐洲骨髓移植發(fā)展協(xié)會(huì)的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究，該研究共納入了55例移植后發(fā)生Ⅱ～Ⅳ度激素耐藥的aGVHD患者，接受MSC輸注92例次，輸注的MSC劑量為（0.4～9.0）×106個(gè) / kg，有 23例次來源于造血干細(xì)胞供者，69例次來源于第三方無關(guān)供者，治療結(jié)果是30例患者完全有效，9例患者癥狀得到改善，MSC完全有效的患者2年無病生存率明顯提高。這55例患者中，有43例患有惡性血液病，移植后僅3例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

2011年，Prasad等[7]發(fā)表了一個(gè)多中心的關(guān)于MSC治療嚴(yán)重激素耐藥的aGVHD的報(bào)道，共納入自2005年到2007年的12例兒童造血干細(xì)胞移植后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度嚴(yán)重的激素耐藥的aGVHD患者，MSC來源為第三方的骨髓MSC，其中2例患者每次輸注MSC的劑量為8×106個(gè)/kg，其余10例每次2×106個(gè)/kg，全部患者均經(jīng)靜脈輸注，每周輸注2次，共計(jì)4周。MSC對(duì)這些嚴(yán)重激素耐藥的aGVHD產(chǎn)生了良好的療效，且在觀察期間無明顯不良事件發(fā)生，認(rèn)為MSC對(duì)治療嚴(yán)重激素耐藥的aGVHD是安全有效的。

五、問題與展望

根據(jù)表1，2可看出，研究者們?cè)诮SC與腫瘤移植模型時(shí)，既有免疫功能正常的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也有免疫功能低下或缺陷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，而MSC在體內(nèi)可能不只對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生作用，對(duì)機(jī)體的免疫細(xì)胞可能亦產(chǎn)生作用，從而間接影響腫瘤的生長。何種動(dòng)物模型能夠更加真實(shí)地模擬患者當(dāng)時(shí)的免疫狀態(tài)，亦是一個(gè)重要的影響因素。此外，MSC的來源廣泛，研究者的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中采用了骨髓、脂肪、臍血、臍帶、胎盤等不同組織來源的MSC，而不同來源的MSC之間免疫調(diào)節(jié)能力、遷移能力及分泌的細(xì)胞因子均有差異，這些差異可能也是造成MSC與腫瘤之間不同作用的原因。

綜上所述，MSC對(duì)腫瘤的生長扮演著雙重角色，MSC與腫瘤細(xì)胞相互交錯(cuò)形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，從而影響體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的不同結(jié)局。在共培養(yǎng)體系或種植性動(dòng)物腫瘤模型中，由于人為干擾因素過多，與腫瘤在人體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展有很大的背景差異，究竟MSC在人體內(nèi)如何影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，也許最終只有通過大規(guī)模的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)才能明確。但MSC可能促進(jìn)腫瘤的作用是不容忽視的潛在危險(xiǎn)因素，且有報(bào)道稱多次傳代培養(yǎng)后MSC本身也有惡變的可能，這需要認(rèn)真研究MSC在腫瘤治療上作用與機(jī)制，權(quán)衡應(yīng)用MSC的利與弊。

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