含氟有機(jī)中間體原料藥的制備工藝與改進(jìn)分析

黃鐵強(qiáng)

摘要：有機(jī)含氟化合物具有特殊的化學(xué)和物理性質(zhì)，所以在醫(yī)藥、農(nóng)藥品及功能材料上被廣泛地利用。含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥等生理活性化合物大多為少氟化合物，而功能材料大多為多氟或全氟化合物。文章主要探討含氟有機(jī)中間體原料藥的制備工藝與改進(jìn)分析。

關(guān)鍵詞：含氟有機(jī)中間體；原料藥；制備工藝

中圖分類號：F426 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-2374（2013）32-0045-02

有機(jī)氟化合物基本為人工合成產(chǎn)物。天然有機(jī)氟化合物極少，據(jù)稱目前為止已知的僅為三種：單氟乙酸、4-氟蘇氨酸、核殺菌素。其中單氟乙酸毒性極大，已經(jīng)在40多種毒性植物中發(fā)現(xiàn)它的存在。

1 含氟有機(jī)中間體原料藥的特點(diǎn)

由于氟原子的特殊效應(yīng)，在醫(yī)藥、農(nóng)藥上出現(xiàn)很多有生理活性的含氟有機(jī)化合物，它們與結(jié)構(gòu)相似的不含氟的化合物相比，活性更高，毒性和副作用更小。了解含氟化合物的特異性如何在生物體中發(fā)揮生理活性作用，這對于含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥的分子設(shè)計(jì)是十分重要的。以下我們對此做些簡單的說明。以醫(yī)藥為例，生理活性物質(zhì)進(jìn)入生物體內(nèi)發(fā)揮其生理活性作用的先決條件是它必須要有一個(gè)和相應(yīng)受體相匹配的大小，即立體因素，否則就無法發(fā)揮作用，由于氟原子的“類氫性”，即便某藥物中的氫原子全部被氟原子取代，該分子的大小也與原分子相差不大，生物體對含氟藥物和原來的藥物分子難以區(qū)別，因此含氟藥物容易被“蒙混”過關(guān)。通過了這一關(guān)的含氟化合物可以以如下三種模式發(fā)揮生理作用：（1）在生物體內(nèi)不發(fā)生相應(yīng)的可逆的代謝作用，但阻礙正常成分的吸收，從而發(fā)揮生理作用。如6-氟葡萄糖（6-F-Glu）就屬于此類，如果把6-氟葡萄糖加在酵母之中，發(fā)酵作用就被停止。在這種場合下，酵母本身并未被破壞，若加入過量的葡萄糖，酵母還能繼續(xù)恢復(fù)發(fā)酵。據(jù)推測，6-F-Glu并不是直接阻礙發(fā)酵本身，而是取代了正常葡萄糖，干擾和破壞酵母對正常葡萄糖的可逆吸收。（2）可以和正常成分一樣被吸收，發(fā)生代謝作用，但由于C-F鍵的穩(wěn)定性阻礙了它在代謝過程中的某一階段的代謝反應(yīng)。這種作用形式在含氟生理活性物質(zhì)中最為常見，如著名的抗癌藥物5-氟尿嘧啶的作用機(jī)理和單氟乙酸的毒性機(jī)理就屬于這種。（3）可以和正常成分一樣被吸收，發(fā)生代謝作用，但由于C-F鍵的強(qiáng)極性和分子環(huán)境的影響，與酶發(fā)生了非可逆性鍵合作用，阻礙了正常成分的代謝作用。如5-三氟甲基尿嘧啶（RT）有抗癌和抗病毒活性F3T被受體接受后，酶的親核中心Z進(jìn)攻它的6-位，繼而發(fā)生氟離子的消除，生成了活性烯烴，最后和酶的另一親核基團(tuán)NH2發(fā)生非可逆鍵合，使酶失去活性，從而發(fā)揮出抗癌和抗病毒活性。

2 含氟有機(jī)中間體原料藥的制備工藝分析

重氮化-氟化方法是合成含氟化合物的重要方法，對含氟芳香族化合物來說尤其如此。其中最為常用的是Balz-Schiemann反應(yīng)，將苯胺類化合物進(jìn)行重氮化得到芳香族氟硼酸重氮鹽，然后將其分解得到芳香族氟化合物。此方法研究歷史較長，工藝成熟，雖然步驟較長、較為復(fù)雜、危險(xiǎn)性大，但到目前為止仍然是合成一些含氟芳香族化合物的工業(yè)化方法。由于含氟藥物合成中，不穩(wěn)定的重氮鹽的合成與精制是麻煩的，而且由于固體鹽的熱分解反應(yīng)難于控制及重復(fù)性差，加之溶劑及底物取代基對反應(yīng)的影響，使該反應(yīng)在應(yīng)用上受到限制。由此又出現(xiàn)了一些新的方法，一種改進(jìn)的芳香族氟化方法是重氮六氟磷酸鹽法。

氟代重氮鹽熱解法制氟代芳烴氟原子取代芳胺重氮鹽的反應(yīng)通為：

式中，R為芳環(huán)上原有的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的供電取代基，且不在氨基的鄰位。若R是吸電基團(tuán)，則重氮鹽難于分解成芳基正離子（SNl機(jī)理），較弱的親核試劑F-的取代反應(yīng)很難發(fā)生。若R處于氨基的鄰位，其空間障礙使收率降低。例如對甲基苯胺制對氟甲苯可獲得81%的收率。而鄰甲苯胺的收率極低，工業(yè)化只能用Schiemann法合成。

由于氟代重氮鹽的熱解屬于單分子親核取代反應(yīng)機(jī)理即SNl機(jī)理，只有在有供電基團(tuán)的芳胺與亞硝酸形成不穩(wěn)定的重氮鹽基礎(chǔ)上，于低溫下分解成芳基正離子，與高濃度的氟負(fù)離子反應(yīng)是氟代重氮鹽熱解反應(yīng)的基本條件。

盡管氟代重氮鹽熱解合成氟代芳烴的應(yīng)用范圍十分有限，但對于若干產(chǎn)物如氟苯、對氟甲苯等，因其收率高、易控制、成本低，仍是芳胺氟化的最重要手段之一。此外，氟代重氮鹽也會熱分解、聚合，生成其他焦油類物質(zhì)。在上式的四個(gè)反應(yīng)中，主反應(yīng)的活化能最低。因此，低溫有利于氟代反應(yīng)，高溫有利于其他副反應(yīng)，這是本反應(yīng)的溫度效應(yīng)。

水的存在是重氮鹽水解的基本條件，故應(yīng)使用無水氟化氫，但因重氮化反應(yīng)過程生成水，在未能除水的情況下，該工藝過程水艉反應(yīng)不能避免，只能控制條件使其減少。游離胺的存在是偶氮氨基化合物產(chǎn)生的必要條件，為避免該副產(chǎn)物的產(chǎn)生，應(yīng)使胺完全生成氟化氫鹽，這樣芳環(huán)上的電子云密度降低，該副反應(yīng)便能得到抑制。而使其成鹽完全的手段則是芳胺與氟化氫混合后要加熱至熔融再降至低溫。酚既是水解產(chǎn)物，又可與重氮鹽偶合而消耗主原料?？刂扑霓k法是低溫并杜絕水分，以創(chuàng)造不利于酚及偶氮化反應(yīng)進(jìn)行的條件。

3 含氟有機(jī)中間體原料藥的制備工藝控制

芳胺重氮化氟代反應(yīng)的工藝控制：

水分控制：水分來源的第一個(gè)渠道是氟化氫中含水，應(yīng)把好進(jìn)料關(guān)，一旦水分超標(biāo)，可通過精餾處理。水分來源的第二個(gè)渠道也是最主要渠道是重氮化反應(yīng)生成水，對此，目前尚無好的解決辦法。僅是靠多加HF使水濃度降低，并低溫控制使水的作用減小。

芳胺成鹽芳胺成鹽有兩個(gè)必要條件：一是足夠的HF用量，二是適宜的反應(yīng)溫度。HF的用量一般為芳胺的20倍（物質(zhì)的量），反應(yīng)溫度一般是接近HF的沸點(diǎn)（19℃）。

制備重氮鹽溫度：因?yàn)閬喯跛徕c在HF中極易溶解，為減少HF和氮氧化物的揮發(fā)損失和避免重氮鹽的過早熱分解，一般在較低的溫度下（低于0℃）加入固體NaN02制備重氮鹽。因反應(yīng)放熱，NaNO2應(yīng)分批加入以控制溫度。

重氮鹽分解的溫度控制：由氟代重氮鹽制氟代芳烴是動力學(xué)控制過程。因此只有將其控制在主反應(yīng)緩慢進(jìn)行的溫度范圍內(nèi)才可得到最佳選擇性。但是，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，重氮鹽的濃度逐漸降低，反應(yīng)速度則隨著轉(zhuǎn)化率的提高而降低。為保持一定的生產(chǎn)能力，就必須保持一定的反應(yīng)速度。因而，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，轉(zhuǎn)化率提高，溫度也應(yīng)逐漸提高。雖然溫度的提高降低了選擇性，但是提高了轉(zhuǎn)化率，總的結(jié)果還是提高了收率。

產(chǎn)物及氟化氫的回收：由于氟代芳烴極性轉(zhuǎn)弱，一般可直接分層使產(chǎn)物與氟化氫分離。為使氟化合物回收率更高，可用有機(jī)溶劑萃取HF層。

4 結(jié)語

總之，控制低的水含量和氨基完全成鹽是抑制副反應(yīng)的關(guān)鍵措施，是本反應(yīng)濃度效應(yīng)的基本要求。氟代重氮鹽分解成氟代芳烴的選擇性取決于上述溫度效應(yīng)和濃度效應(yīng)。而氟代重氮鹽的分解速度僅取決于反應(yīng)溫度和重氮鹽本身的濃度，這是由SNl機(jī)理所決定的。

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