IPCW法在腫瘤新藥研發(fā)中的應(yīng)用探討*

李玉森 夏結(jié)來(lái)△ 王 陵△ 陳 東 蔣志偉 王永吉

在抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)中，近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔1〕(依據(jù)WHO頒布的實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))即藥物治療后瘤體的變化，主要由四個(gè)指標(biāo)表示:PR-腫瘤部分消失，CR-腫瘤完全消失，SD-腫瘤穩(wěn)定或NC-腫瘤無(wú)變化(SD和NC算為同一指標(biāo))，PD-腫瘤進(jìn)展。主要的遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔2〕(根據(jù)美國(guó)FDA《關(guān)于批準(zhǔn)抗腫瘤化學(xué)藥和生物制劑臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的產(chǎn)業(yè)指南》)，主要有六個(gè)指標(biāo):ORR(overall response rate有效率)、臨床獲益率、OS(overall survival生存時(shí)間)、PFS(progress free survival無(wú)進(jìn)展生存期)、TTP(time to progression進(jìn)展時(shí)間)、CR等指標(biāo)。OS指標(biāo)容易觀察且不存在觀察偏倚，并且可以直接評(píng)估臨床獲益，被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)指標(biāo)。抗腫瘤藥物的評(píng)價(jià)方法主要是生存分析，即通過(guò)比較受試者的生存時(shí)間、生存率、無(wú)進(jìn)展生存期等判斷藥物是否有效。

在抗腫瘤新藥的臨床試驗(yàn)中，受試者在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)被隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。當(dāng)試驗(yàn)進(jìn)行若干周期后，經(jīng)療效評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物有效，若對(duì)照組受試者要求接受新藥治療，依倫理學(xué)要求該受試者應(yīng)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組繼續(xù)治療;或者試驗(yàn)組的受試者認(rèn)為此種治療方法缺乏療效，提出退出試驗(yàn)或轉(zhuǎn)到其他方法治療。對(duì)這些轉(zhuǎn)換組別的受試者，其生存時(shí)間由單一的對(duì)照組變?yōu)閷?duì)照組和其他治療的混合，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的隨機(jī)化就被破壞了。在這種情況下，傳統(tǒng)的分析方法進(jìn)行OS的計(jì)算會(huì)產(chǎn)生偏移。

方法的提出

對(duì)于臨床試驗(yàn)中存在轉(zhuǎn)換組別的受試者，即選擇性交叉的受試者，傳統(tǒng)的處理方法有四種:(1)不對(duì)交叉的受試者的數(shù)據(jù)做任何的適應(yīng)性調(diào)整，直接進(jìn)行意向性分析。(2)把交叉的受試者的數(shù)據(jù)看作缺失值處理。(3)把交叉的受試者的數(shù)據(jù)作為刪失值處理。(4)進(jìn)行Cox回歸時(shí)，把是否交叉治療當(dāng)作一個(gè)隨時(shí)間變化的變量來(lái)處理。但是，使用傳統(tǒng)的處理方法解決問(wèn)題時(shí)，會(huì)出現(xiàn)以下問(wèn)題:當(dāng)采用意向性方法分析時(shí)，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果會(huì)低估試驗(yàn)藥的療效。而把交叉患者的數(shù)據(jù)當(dāng)作刪失值處理或把刪失時(shí)間放入Cox模型來(lái)估計(jì)藥物效果時(shí)，若交叉的受試者與未交叉的受試者死亡率不同，則會(huì)出現(xiàn)偏倚，結(jié)果會(huì)夸大試驗(yàn)藥的療效。國(guó)外學(xué)者Robins與Rotnitzky在1994年針對(duì)單向交叉數(shù)據(jù)提出的一種處理方法，即逆概率刪失加權(quán)方法〔3〕(inverse probability of censoring weighted method)，簡(jiǎn)稱 IPCW 法。英國(guó)的 NICE(national institute for health and clinical excellence)機(jī)構(gòu)認(rèn)為IPCW法是矯正單向交叉導(dǎo)致的偏倚的有效統(tǒng)計(jì)方法〔4〕，近年來(lái)被廣泛用于新藥臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)處理。

方法概述

在抗腫瘤藥物隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，ICPW法的應(yīng)用主要是在出現(xiàn)受試者刪失或單向交叉時(shí)，調(diào)整受治療或暴露因素影響的、隨時(shí)間變化的混雜因素所造成的偏倚。

該方法的主要原理是通過(guò)加權(quán)，建立一個(gè)假設(shè)未出現(xiàn)單向交叉的虛擬數(shù)據(jù)集，然后對(duì)該數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。具體來(lái)說(shuō)，如果一個(gè)對(duì)照組的受試者轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組，IPCW方法指定一個(gè)大于1的權(quán)重，對(duì)該受試者的前幾個(gè)訪視日期加權(quán)，作為該受試者的總生存時(shí)間(OS)，代替該受試者轉(zhuǎn)組后的生存時(shí)間，重新建立一個(gè)相當(dāng)于未出現(xiàn)過(guò)轉(zhuǎn)組的虛擬數(shù)據(jù)集。對(duì)虛擬數(shù)據(jù)集進(jìn)行Cox回歸分析，通過(guò)比較OS來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥與安慰劑或?qū)φ账幍寞熜Р町悺?/p>

應(yīng)用步驟

IPCW法的流程圖如圖1(假定訪視三周期后出現(xiàn)轉(zhuǎn)組):

1．建立面板數(shù)據(jù)集

根據(jù)訪視和治療情況，把每個(gè)受試者從隨機(jī)化開(kāi)始到出現(xiàn)終止性事件(刪失、死亡或者轉(zhuǎn)組)的整個(gè)研究時(shí)間劃分為幾個(gè)周期。在每個(gè)周期，計(jì)算可以標(biāo)識(shí)終止性事件的指示性變量(如實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)、不良事件的發(fā)生、疾病進(jìn)展的日期等)的值及從隨機(jī)化開(kāi)始到該周期的時(shí)間(一般以周數(shù)計(jì))，同基線資料合并，建立面板數(shù)據(jù)集。

2．計(jì)算每個(gè)周期的權(quán)重

IPCW法第二步是權(quán)重的計(jì)算。每周期權(quán)重的計(jì)算需要兩個(gè)模型，計(jì)算時(shí)以是否轉(zhuǎn)換組別為因變量，以基線數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)組指示變量為自變量，擬合logistic回歸模型，算得權(quán)重。第一個(gè)模型是把基線特征作為自變量納入，以是否出現(xiàn)終止性事件(刪失、死亡或者轉(zhuǎn)組)為因變量，擬合logistic回歸可得轉(zhuǎn)組受試者理論上未出現(xiàn)終止性事件的概率P1。第二個(gè)模型中，以基線特征和標(biāo)識(shí)轉(zhuǎn)組的指示性變量為自變量同時(shí)納入模型，以是否終止性事件(刪失、死亡或者轉(zhuǎn)組)為因變量，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸，求得理論上未出現(xiàn)終止性事件的概率P2。從隨機(jī)化開(kāi)始到該周期結(jié)束，由第一個(gè)模型得到的概率P1(若在第一周期后則為累積概率)作為分子，由第二個(gè)模型得到的概率P2(若在第一周期后則為累積概率)作為分母，兩個(gè)累積概率的比值即為該周期的權(quán)重。

圖1 IPCW法應(yīng)用流程圖

受試者i在周期j的權(quán)重SW(j)i，其計(jì)算公式為〔6〕:

公式(1)中，C(k)i表示在周期k末期是否存在單向交叉或刪失的函數(shù)，1表示存在單向交叉或刪失，0表示不存在單向交叉或刪失。

X(0)i:表示受試者的基線數(shù)據(jù)。

Y(k)i:表示在周期k開(kāi)始前，隨時(shí)間變化的變量的數(shù)據(jù)。

P［C(k)i=0|C(k －1)i=0，X(0)i］:表示在已知基線特征X(0)i數(shù)據(jù)的條件下，k周期前未單向交叉的受試者，在周期k末期可能不會(huì)出現(xiàn)單向交叉的概率。

P［C(k)i=0|C(k － 1)i=0，X(0)i，Y(k)i］:表示在已知基線特征X(0)i數(shù)據(jù)及受試者轉(zhuǎn)組的指示變量Y(k)i數(shù)據(jù)的條件下，在k周期前未出現(xiàn)單向交叉的受試者在周期k末期可能不會(huì)出現(xiàn)交叉的概率。

3．進(jìn)行Cox回歸

在受試者單向交叉的時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)步驟2算出的權(quán)重對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行加權(quán)。對(duì)于隨機(jī)化分到試驗(yàn)組的受試者，權(quán)重定為1，即療效評(píng)價(jià)指標(biāo)總生存期不變;對(duì)于對(duì)照組轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組的受試者，在轉(zhuǎn)組后生存時(shí)間的權(quán)重定為0，根據(jù)步驟2中所算得的權(quán)重，對(duì)該受試者的前幾個(gè)訪視周期進(jìn)行加權(quán)，加權(quán)后的時(shí)間作為該受試者的總生存期;對(duì)照組中未轉(zhuǎn)組受試者的總生存期不變。對(duì)加權(quán)后的數(shù)據(jù)進(jìn)行Cox回歸，因變量為受試者的總生存期，自變量為分組變量，基線數(shù)據(jù)特征，及轉(zhuǎn)組指示變量(如ECOG評(píng)分)，可算得風(fēng)險(xiǎn)比HR。

4．估計(jì)HR的置信區(qū)間

通過(guò)Cox回歸算得HR，從而比較總生存時(shí)間的差異時(shí)，未調(diào)整HR的95%的置信區(qū)間由于權(quán)重的引入會(huì)有偏倚，所以通要過(guò)Bootstrap法估計(jì)HR的95%的置信區(qū)間。

數(shù)據(jù)模擬

本次研究采用Monte Carlo模擬產(chǎn)生試驗(yàn)組與對(duì)照組的數(shù)據(jù)，比較三種方法(IPCW法、ITT法、把轉(zhuǎn)組的受試者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)處理(censored)方法)之間的檢驗(yàn)效能與假陽(yáng)性率差異。

1．三種方法的檢驗(yàn)效能比較

模擬假定試驗(yàn)組中位生存期為400天，對(duì)照組中位生存期為360天，分別模擬產(chǎn)生指數(shù)分布的兩組生總生存期(OS)數(shù)據(jù);模擬產(chǎn)生正態(tài)分布的協(xié)變量年齡的數(shù)據(jù)，模擬產(chǎn)生Bernoulli分布的協(xié)變量性別的數(shù)據(jù);模擬產(chǎn)生正態(tài)分布的轉(zhuǎn)組指示變量ECOG評(píng)分的基線數(shù)據(jù)，分別模擬產(chǎn)生第一二周期試驗(yàn)組和對(duì)照組ECOG評(píng)分的增長(zhǎng)量，第一二周期ECOG評(píng)分即為基線值加上各周期的增長(zhǎng)量。該評(píng)分隨著試驗(yàn)進(jìn)行而增加，當(dāng)在第二周期末該評(píng)分大于或等于4時(shí)，對(duì)照組受試者轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組。設(shè)定樣本量從100增加到600，每一個(gè)設(shè)定的樣本量模擬1000次。比較三種方法的檢驗(yàn)效能，模擬結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 三種方法檢驗(yàn)效能比較

由圖2可知，當(dāng)模擬假設(shè)試驗(yàn)組的OS大于對(duì)照組，樣本量從100增加到600時(shí)，三種方法的檢驗(yàn)效能隨樣本量的增加而增大。censored法的檢驗(yàn)效能最優(yōu)，其次是IPCW法，ITT法檢驗(yàn)效能最低。censored法檢驗(yàn)效能雖然較好，但應(yīng)用該方法分析時(shí)會(huì)高估試驗(yàn)藥的療效，因此不適合處理出現(xiàn)轉(zhuǎn)組的生存分析數(shù)據(jù)。

2．三種方法的假陽(yáng)性率比較

模擬假定試驗(yàn)組和對(duì)照組中位生存期都為400天，即假設(shè)試驗(yàn)組與對(duì)照組OS沒(méi)有差異，其他變量模擬同檢驗(yàn)效能模擬實(shí)驗(yàn)。設(shè)定樣本量從100增加到600，每一個(gè)設(shè)定的樣本量模擬1000次。模擬比較三種方法的假陽(yáng)性率。模擬結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 三種方法假陽(yáng)性率的比較

由圖3可知，當(dāng)模擬假設(shè)試驗(yàn)組和對(duì)照組的OS相等，樣本量從100增加到600時(shí)，ITT法和IPCW 法的假陽(yáng)性率在0．05左右，而censored法的假陽(yáng)性率在樣本量為100時(shí)假陽(yáng)性率大于0．05，并隨樣本量的增加而增加。出現(xiàn)這種情況是因?yàn)閏ensored法會(huì)高估試驗(yàn)藥的療效，當(dāng)模擬假設(shè)試驗(yàn)組和對(duì)照組中位生存期相等時(shí)，censored法處理時(shí)把轉(zhuǎn)組受試者轉(zhuǎn)組后的生存時(shí)間當(dāng)作刪失數(shù)據(jù)，使得試驗(yàn)藥的OS高于對(duì)照藥，樣本量較大的情況下，即使試驗(yàn)藥和對(duì)照藥沒(méi)有差異，也會(huì)得出試驗(yàn)藥有效的錯(cuò)誤結(jié)論。

3．模擬結(jié)論與討論

模擬試驗(yàn)表明，當(dāng)試驗(yàn)組與對(duì)照組OS有差異時(shí)，IPCW法檢驗(yàn)效能優(yōu)于傳統(tǒng)分析方法ITT法。censored法雖然檢驗(yàn)效能較高，但該方法會(huì)高估試驗(yàn)藥的療效，與新藥臨床試驗(yàn)傾向使用保守統(tǒng)計(jì)方法的傳統(tǒng)做法相悖，且當(dāng)兩組OS相同時(shí)其假陽(yáng)性率較高，因此不適合轉(zhuǎn)組數(shù)據(jù)的分析。綜上，IPCW法相較于ITT法陽(yáng)性率控制良好且有較高的檢驗(yàn)效能，是一種分析轉(zhuǎn)組數(shù)據(jù)的較好的統(tǒng)計(jì)方法。

本次模擬研究的局限在于模擬時(shí)僅僅考慮了兩個(gè)協(xié)變量(性別和年齡)，作為轉(zhuǎn)組指示變量ECOG評(píng)分設(shè)置較為簡(jiǎn)單，且對(duì)受試者轉(zhuǎn)組前的方式周期僅僅劃分為兩個(gè)周期。探索增加協(xié)變量、增加訪視周期、改變轉(zhuǎn)組指示變量及轉(zhuǎn)組條件對(duì)IPCW法檢驗(yàn)效能的影響，將會(huì)是下一步研究的重點(diǎn)。

IPCW法應(yīng)用實(shí)例

以1998年至2009年國(guó)際乳腺癌研究組織(BIG)進(jìn)行的一項(xiàng)比較試驗(yàn)藥來(lái)曲唑與對(duì)照藥它莫西芬臨床試驗(yàn)為例〔5〕，闡述IPCW法的應(yīng)用。

受Novartis公司委托，國(guó)際乳腺癌組織進(jìn)行了一項(xiàng)以評(píng)價(jià)新藥來(lái)曲唑療效為目的的臨床試驗(yàn)。整個(gè)試驗(yàn)為隨機(jī)雙盲平行對(duì)照設(shè)計(jì)，在2003年完成入組，其中對(duì)照組它莫西芬組病例2459例，試驗(yàn)組來(lái)曲唑組2463例，試驗(yàn)共入組4922例。數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析委托美國(guó)國(guó)立癌癥研究中心(NCI)進(jìn)行。

2005年對(duì)受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)指標(biāo)為無(wú)病生存期(DFS)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明:來(lái)曲唑與它莫西芬的比較中，HR=0．81(95%CI=0.70 ～0.93))，即來(lái)曲唑的療效優(yōu)于它莫西芬。根據(jù)倫理學(xué)原則，若患者要求，則可以由它莫西芬組轉(zhuǎn)到來(lái)曲唑組。該評(píng)價(jià)結(jié)束后，對(duì)照組有25%的受試者選擇轉(zhuǎn)到試驗(yàn)組，隨訪繼續(xù)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)由隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)變?yōu)橛^察性研究，并隨訪至2009年。

統(tǒng)計(jì)分析采用3種方法，主要分析指標(biāo)為OS(O-verall Survival總生存期)。

1.應(yīng)用ITT分析，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的分組進(jìn)行分析，比較來(lái)曲唑組與它莫西芬組的OS的差異，分析結(jié)果顯示，HR=0．87，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);

2.把轉(zhuǎn)組的受試者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)處理，分析結(jié)果表明，來(lái)曲唑與它莫西芬相比，HR=0.81，經(jīng)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);

3.逆概率刪失加權(quán)方法(IPCW)，數(shù)據(jù)處理時(shí)，納入所有影響轉(zhuǎn)組和試驗(yàn)結(jié)果的因素:基線數(shù)據(jù)(包括受試者年齡、病灶狀態(tài)和腫瘤分級(jí))、隨時(shí)間變化的變量(即轉(zhuǎn)組指示變量:體質(zhì)狀況評(píng)分)、標(biāo)識(shí)是否出現(xiàn)終止性事件的二分類變量。通過(guò)擬合logistic回歸模型，算得權(quán)重，以此權(quán)重給原數(shù)據(jù)中OS加權(quán)。對(duì)加權(quán)后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，比較試驗(yàn)組與對(duì)照組OS的差異;經(jīng)分析，來(lái)曲唑與它莫西芬相比，HR=0.83，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。具體結(jié)果見(jiàn)表1、圖 4。

由表1和圖4可知，在2005年對(duì)受試者數(shù)據(jù)進(jìn)行第一次統(tǒng)計(jì)分析，分析結(jié)果表明來(lái)曲唑的療效優(yōu)于它莫西芬，對(duì)照組(它莫西芬組)有25%的受試者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)組，因此最終進(jìn)行ITT分析時(shí)，對(duì)照組中轉(zhuǎn)組的受試者的生存時(shí)間包括接受來(lái)曲唑治療的生存時(shí)間和轉(zhuǎn)組后接受它莫西芬治療的生存時(shí)間，分析時(shí)低估了試驗(yàn)藥的療效，以致兩個(gè)藥的差異結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而把轉(zhuǎn)組的受試者數(shù)據(jù)當(dāng)作刪失數(shù)據(jù)處理時(shí)，對(duì)照組25%轉(zhuǎn)組的受試者的數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)，高估了試驗(yàn)藥的療效。應(yīng)用逆概率刪失加權(quán)法分析時(shí)，把轉(zhuǎn)組受試者的數(shù)據(jù)剔除，對(duì)于與對(duì)照組轉(zhuǎn)組的受試者相似者加權(quán)，建立一個(gè)相當(dāng)于未出現(xiàn)轉(zhuǎn)組的“虛擬數(shù)據(jù)集”，對(duì)該虛擬數(shù)據(jù)集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析結(jié)果更為準(zhǔn)確。

表1 三種方法分別對(duì)OS的分析結(jié)果

圖4 三種方法分別對(duì)OS的分析結(jié)果

討論與結(jié)論

在抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)中，由于試驗(yàn)條件限制，同時(shí)要考慮到受試者受益的原則，理論上的最優(yōu)設(shè)計(jì)通常無(wú)法在現(xiàn)實(shí)中實(shí)現(xiàn)。因此，數(shù)據(jù)收集與分析時(shí)，往往要損失部分信息〔4〕。如本文例子中所提，若腫瘤臨床試驗(yàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)組時(shí)，則試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)的隨機(jī)化被破壞，傳統(tǒng)分析方法分析會(huì)出現(xiàn)偏倚:如果按ITT原則分析時(shí)，因?yàn)樵囼?yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥才產(chǎn)生轉(zhuǎn)組，對(duì)照組中發(fā)生轉(zhuǎn)組的受試者的生存時(shí)間，是轉(zhuǎn)組前在對(duì)照組觀察時(shí)間與轉(zhuǎn)組后在試驗(yàn)組的觀察時(shí)間之和，因此統(tǒng)計(jì)分析會(huì)低估試驗(yàn)藥的療效;如果把發(fā)生轉(zhuǎn)組的受試者的數(shù)據(jù)當(dāng)作刪失數(shù)據(jù)處理時(shí)，則會(huì)損失許多有用信息，同時(shí)對(duì)照組受試者在轉(zhuǎn)組后實(shí)際生存時(shí)間大于試驗(yàn)開(kāi)始到出現(xiàn)轉(zhuǎn)組的時(shí)間點(diǎn)，會(huì)高估試驗(yàn)藥的療效。

針對(duì)上述情況提出和應(yīng)用的一些新的統(tǒng)計(jì)方法如IPCW法、RPSFT法等，對(duì)轉(zhuǎn)組的受試者的觀察數(shù)據(jù)挖掘使用，信息利用更加充分，分析結(jié)果更為準(zhǔn)確。本文所介紹的IPCW法，其實(shí)質(zhì)是對(duì)轉(zhuǎn)組受試者生存時(shí)間的填補(bǔ)，并且對(duì)于缺失數(shù)據(jù)的要求由MCAR(完全隨機(jī)缺失)放松為SMAR〔7〕(連續(xù)性隨機(jī)缺失)。該方法利用了轉(zhuǎn)組受試者的數(shù)據(jù)資料，減少了信息的損失，同時(shí)考慮到了試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的療效差異，通過(guò)對(duì)原始數(shù)據(jù)的加權(quán)，衍生了新的相當(dāng)于未轉(zhuǎn)組的虛擬數(shù)據(jù)集，通過(guò)對(duì)虛擬數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析來(lái)評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效差異，與傳統(tǒng)的方法按ITT原則分析和把轉(zhuǎn)組的受試者當(dāng)作刪失相比，更加客觀。

IPCW法的應(yīng)用也有一些局限:一是該方法要求試驗(yàn)設(shè)計(jì)是隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，并且與計(jì)算每個(gè)周期的權(quán)重有關(guān)的變量都已被準(zhǔn)確計(jì)量〔8〕，否則權(quán)重計(jì)算錯(cuò)誤，結(jié)果會(huì)出現(xiàn)偏倚。二是要求交叉判定必須準(zhǔn)確，本方法的應(yīng)用前提就是對(duì)受試者出現(xiàn)交叉或脫落做出準(zhǔn)確判定。只有判定準(zhǔn)確，應(yīng)用才會(huì)有意義，評(píng)價(jià)判定準(zhǔn)確與否的方法采用敏感性分析。

總之，IPCW法在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用會(huì)更加廣泛，但是在應(yīng)用時(shí)一定要注意它的適用條件。

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