臨床試驗(yàn)中生存分析的非劣效研究設(shè)計及R軟件實(shí)現(xiàn)*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室(150081) 吳 瑩 侯 艷 李 康

近年，非劣效性臨床試驗(yàn)在藥品開發(fā)中已有廣泛的應(yīng)用，統(tǒng)計學(xué)上關(guān)于試驗(yàn)藥物相對于陽性對照藥物的非劣效性評價方法已有多種，但主要集中在終點(diǎn)指標(biāo)為二分類或正態(tài)連續(xù)型數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)〔1〕。當(dāng)觀察指標(biāo)為生存時間(survival time)時，可能包含截尾數(shù)據(jù)(censored data)，則缺少相應(yīng)的非劣效性評價方法，主要原因是生存分析設(shè)計背景下非劣效性的定義較為困難〔2〕。本文擬介紹一種基于生存時間指數(shù)分布模型，假設(shè)對照組死亡風(fēng)險率λ0與試驗(yàn)組死亡風(fēng)險率λ1之比為常數(shù)ρ，并在此基礎(chǔ)上定義非劣效界值的分析方法，結(jié)合實(shí)例介紹其試驗(yàn)設(shè)計和統(tǒng)計檢驗(yàn)方法，同時給出R軟件實(shí)現(xiàn)程序。

非劣效界值的確定

假設(shè)研究計劃用T年時間納入病例，每位病例入組后均進(jìn)行βρ年的隨訪觀察，則基于指數(shù)分布的生存分析模型需作以下假定〔3〕:

(1)單位時間內(nèi)患者的入組人數(shù)服從泊松分布，年入組率記為A人/年;

(2)病例從入組到發(fā)生失效事件(failure event)所經(jīng)歷的時間(生存時間)服從指數(shù)分布，其中陽性對照組的中位數(shù)記為M0，試驗(yàn)組的記為M1，則相應(yīng)的死亡風(fēng)險率(hazard rate)為 λi=(ln2)/Mi，i=0，1。

(3)病例從入組到失訪，即產(chǎn)生截尾值(censored value)所經(jīng)歷的時間相互獨(dú)立并服從指數(shù)分布，其中陽性對照組的失訪率記為φ0，試驗(yàn)組的記為φ1。

為敘述簡單，本文假定時間單位為年，在實(shí)際應(yīng)用中可選擇任意合適的時間單位?，F(xiàn)令ρ=λ0/λ1=M1/M0，由于中位生存時間越長表示療效越好，可將非劣效界值定義為ρ1(ρ1≤1)，它代表臨床上可接受的試驗(yàn)藥療效遜于陽性對照藥的程度〔4〕。

假設(shè)檢驗(yàn)與統(tǒng)計推斷

針對上述非劣效界值ρ1，假設(shè)檢驗(yàn)形式為

設(shè)第i(i=0，1)組病例觀察到的失效事件數(shù)為Di，總的觀察時間為Ti(暴露人年數(shù))，則λi的極大似然估計為^=Di/Ti。令，Bristol〔5〕提出統(tǒng)計量

近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布，當(dāng) Z≥Z1－α?xí)r拒絕 H0，Z1－α為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的1－α分位數(shù)，S(λ0，λ1)為lnρ的標(biāo)準(zhǔn)差估計值，即

檢驗(yàn)效能與入組時間

生存分析的非劣效性檢驗(yàn)在設(shè)計時一般不直接估計樣本含量，而是根據(jù)平均年入組人數(shù)估計達(dá)到一定檢驗(yàn)效能所需入組時間T，或者直接估計所需陽性事件數(shù)。下面給出基于入組時間的檢驗(yàn)效能函數(shù)

ρ=ρ1時表示 H0成立，power=α;ρ=ρ2＞ρ1時，(3)式表示正確接受H1的概率即檢驗(yàn)效能。受疾病發(fā)病率及試驗(yàn)設(shè)計等因素影響，不同生存分析研究的單位時間內(nèi)入組人數(shù)A不同，因此其樣本含量大小取決于納入患者的時間長度，即入組時間T，當(dāng)要求檢驗(yàn)效能達(dá)到1－β 時，Bristol〔5〕提出所需入組時間 T應(yīng)滿足

其中Z1－α和 Z1－β分別代表標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布 1－ α、1－β 的分位數(shù)，S(λ0，λ0/ρ1)和 S(λ0，λ0/ρ2)分別代表(2)式中 λ1= λ0/ρ1和 λ1= λ0/ρ2的情況。按上述理論方法編寫的R軟件實(shí)現(xiàn)程序見附錄，輸入不同參數(shù)設(shè)置值即可返回不同情況下所需入組時間。

實(shí) 例

欲考察某一新型放療方法與傳統(tǒng)療法相比，對非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果是否具有非劣效性，主要指標(biāo)為5年生存率，查閱相關(guān)文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)，假定陽性對照組中位生存時間為2.78年，當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，檢驗(yàn)效能1－β=80%或90%時，根據(jù)本文方法，表1給出當(dāng)非劣效界值 ρ1=0.8或0.9，失訪率 φ0=φ1=0.06或0.01，H成立時兩組死亡風(fēng)險率之比ρ2=1.0或1.25，年入組人數(shù)A=20、30、40或50時所需入組時間T。

表1 不同試驗(yàn)條件下所需入組時間(T)

由表1可以看出，非劣效界值ρ1定義越大或者檢驗(yàn)效能1－β要求越高，所需入組時間越長，而試驗(yàn)組相對療效ρ2越高，年入組人數(shù)A越多或者失訪率φ越低，所需入組T時間則越短，這與理論推導(dǎo)結(jié)果一致。在應(yīng)用時研究者可以結(jié)合臨床實(shí)際選擇合適的參數(shù)配置進(jìn)行試驗(yàn)。

小結(jié)與討論

本文介紹了一種基于生存時間指數(shù)分布模型的非劣效性試驗(yàn)設(shè)計及統(tǒng)計推斷方法。在介紹Bristol方法原理的基礎(chǔ)上，結(jié)合實(shí)例探討了如何計算試驗(yàn)入組時間以達(dá)到預(yù)計檢驗(yàn)效能，并給出了R軟件實(shí)現(xiàn)程序。實(shí)例結(jié)果表明，在其他條件一致的基礎(chǔ)上，生存時間數(shù)據(jù)的非劣效設(shè)計所需入組時間與檢驗(yàn)效能、非劣效性界值、年入組率及失訪率有關(guān)。Bristol方法適用于生存分析中包含截尾值的非劣效研究的臨床試驗(yàn)設(shè)計和統(tǒng)計分析。

基于指數(shù)分布模型的生存時間數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法，提供了在安慰劑對照面臨醫(yī)學(xué)倫理問題，或陽性對照藥物雖療效略好于試驗(yàn)藥，但在不良反應(yīng)、藥物成本等其他方面存在劣勢時〔6〕，非劣效性設(shè)計的評價方法。對于同類型的試驗(yàn)設(shè)計，Stallard〔7〕等人亦提出了基于Weibull分布的參數(shù)評價方法，但其抽樣方案僅限于動物致癌性數(shù)據(jù)，不適合應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。此外，亦有學(xué)者提出了利用生存時間順序統(tǒng)計量的非參數(shù)評價方法〔8－9〕，與本文介紹的參數(shù)方法相比，雖然損失了一定的樣本信息，但適用于任意數(shù)據(jù)分布形式，因此在實(shí)際應(yīng)用中需具體考察數(shù)據(jù)分布特征，選擇合適的分析方法。

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2．Fleming TR．Current issues in non-inferiority trials．Statistics in Medicine，2008，27:317-332．

3．Rubinstein LV，Gail MH，Santner TJ．Planning the duration of a comparative clinical trial with loss to follow-up and a period of continued observation．J Chron Dis，34:469-479．

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