健脾補(bǔ)腎疏肝法對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞因子的影響

趙書剛 陳 昕 雷開鍵 胡明宗 單 鳴 李光富

宜賓市第二人民醫(yī)院 (四川宜賓，644000)

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一種無過量飲酒史(每周飲酒折合乙醇量小于40g)以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞變性和脂肪貯積為特征的病理綜合征［1］。隨著人們生活水平的提高，NAFLD發(fā)病率逐年增加［2］，NAFLD成人發(fā)病率約10% ～24%，肥胖者可高達(dá)57%～74%，已成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。目前尚無特效治療藥物。因此采用中醫(yī)藥對(duì)該病進(jìn)行治療探討具有意義。近年筆者運(yùn)用健脾補(bǔ)腎疏肝法對(duì)該病進(jìn)行治療，觀察對(duì)NAFLD患者脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組129例均為2008年01月-2012年11月我院門診病例，隨機(jī)分為兩組，治療組65例，對(duì)照組64例。治療組男38例，女27例;年齡19～64歲，平均40.5歲。對(duì)照組男36例，女28例;年齡23～68歲，平均43.5歲。兩組年齡、性別、肝功能、血脂情況差異無顯著性意義(P ＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;原發(fā)性心、肝、腎、血液病患者;精神或法律上的殘疾患者;有酒精、藥物濫用病史;過敏體質(zhì) (對(duì)兩種或兩種以上藥物或食物、花粉過敏史者)者;3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者;正在應(yīng)用其他治療的藥物者;研究者認(rèn)為不能入組的其他原因者。

1.4 治療方法 所有患者均建議低脂飲食，多進(jìn)食蔬菜、水果，忌食動(dòng)物內(nèi)臟，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，每日?qǐng)?jiān)持步行30分鐘以上?？刂企w重，戒煙酒。治療組擬健脾補(bǔ)腎疏肝方由柴胡、云苓、山楂、白術(shù)、澤瀉各15g，郁金、白芍、枳殼、決明子、黃精各10g，女貞子30g，陳皮6g組成 (均采用免煎顆粒劑型)，3次/d，連服兩個(gè)月。對(duì)照組采用復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，每片含二氯醋酸二異丙胺200mg、葡萄糖酸鈣 19.5mg)，2粒/次，3次/d，連服兩個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)及方法 丙二醛 (MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、TNF-α、IL-6。MDA、SOD活性分別采用TBA法、黃嘌呤氧化酶法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定 (ELISA)法檢測(cè)血清TNF-α、IL-6水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)SIGMA公司。檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)均在SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件包中進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后脂質(zhì)過氧化指標(biāo)變化 見表1。

表1 兩組患者治療前后脂質(zhì)過氧化指標(biāo)變化比較 ()

表1 兩組患者治療前后脂質(zhì)過氧化指標(biāo)變化比較 ()

與本組治療前比較，▲P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，★P＜0.05

2.2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子指標(biāo)變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子指標(biāo)變化比較()

表2 兩組患者治療前后細(xì)胞因子指標(biāo)變化比較()

與本組治療前比較，▲P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，★P＜0.05

3 討論

3.1 健脾補(bǔ)腎疏肝法治療NAFLD的理論依據(jù) 隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，NAFLD患病率迅猛增高，并與失代償期肝硬化，肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。所以積極防治NAFLD，對(duì)于防止失代償期肝硬化、肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌等嚴(yán)重病有重大意義，體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”的思想。

中醫(yī)學(xué)沒有脂肪肝的記載，根據(jù)其癥狀體征可歸屬于“積聚”、“脅痛”、“痰濁”、“痞滿”等范疇，我們綜觀關(guān)于NAFLD發(fā)病、病因病機(jī)方面的文獻(xiàn)報(bào)道，抓住NAFLD的病機(jī)病位特點(diǎn)，即肝、脾、腎三臟功能的失調(diào)，濕熱痰瘀互結(jié)積聚于肝是本病的主要病機(jī)。脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生;肝失疏泄，痰瘀互結(jié);腎精不足，津聚為痰;痰濕瘀蘊(yùn)久化熱。故采用健脾補(bǔ)腎疏肝法辨治NAFLD，自擬健脾補(bǔ)腎疏肝方治療。

肝、脾、腎三臟氣血失和，功能失調(diào)，故在NAFLD的證候演變過程中特別強(qiáng)調(diào)審證求因，辨證施治。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾主運(yùn)化，為后天之本，膏脂精微生化之源。《素問·經(jīng)脈別論》所說的“游溢精氣”和“脾氣散精”，當(dāng)然也包括了脂的生成與轉(zhuǎn)輸。正常狀態(tài)下脂是生理性的，也是人體氣血精微的組成部分，參與營(yíng)養(yǎng)和代謝。若脾失健運(yùn)，輸化失常，水谷精微不歸正化，而形成痰濕脂濁，注入血脈，以致血脂升高。痰生于脾，也化于脾，同時(shí)依據(jù)“肥人多痰、多濕、多虛”，“壯人無積，虛人有之”之論，需尤為重視脾虛。自擬健脾補(bǔ)腎疏肝方，陳皮、云苓、山楂、白術(shù)、澤瀉健脾化痰，共為方中君藥;腎精不足，津聚為痰，方中女貞子、黃精補(bǔ)腎精，為方中臣藥;肝失疏泄，痰瘀互結(jié)，方中柴胡、郁金、白芍、枳殼、決明子疏肝利膽行氣化濁，為方中佐藥。全方具有健脾化痰，補(bǔ)益腎精，疏肝行氣之功。

3.2 健脾補(bǔ)腎疏肝法對(duì)MDA、SOD的影響 高濃度的游離脂肪酸、氧自由基和脂質(zhì)過氧化是脂肪肝的關(guān)鍵致病環(huán)節(jié)［4］。脂質(zhì)沉積的增多加重了過氧化反應(yīng)，而過氧化反應(yīng)又干擾肝內(nèi)的脂代謝［5］，形成惡性循環(huán)，加重肝臟的損傷。SOD和MDA是評(píng)價(jià)治療NAFLD療效的重要指標(biāo)。SOD是具有保護(hù)肝臟細(xì)胞器免受自由基攻擊的重要的抗氧化物質(zhì)，MDA是脂質(zhì)代謝的終產(chǎn)物，具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，它產(chǎn)生的自由基可直接破壞肝細(xì)胞以及線粒體等細(xì)胞器，導(dǎo)致脂肪代謝障礙從而促使脂肪肝的產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化指標(biāo)方面，兩組患者治療后均能提高抗氧化能力，抑制脂質(zhì)過氧化物 (P＜0.01)。復(fù)方二氯醋酸二異丙胺對(duì)SOD的升高作用明顯，與健脾補(bǔ)腎疏肝方相比，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.05)。

3.3 健脾補(bǔ)腎疏肝法對(duì)TNF-α、IL-6的影響 從肝細(xì)胞脂肪變性到脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化的進(jìn)展中，細(xì)胞因子都起重要作用［6］。TNF僅是其中主要調(diào)控因素之一，處于中心地位，是造成肝細(xì)胞損傷的主要因子［7］。TNF-α可誘導(dǎo)IL-8等細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，加重炎癥反應(yīng)，并通過脂質(zhì)過氧化使肝細(xì)胞受損，導(dǎo)致細(xì)胞死亡［8］。同時(shí)，高濃度的TNF-α可減少外周組織脂肪分解，促進(jìn)肝細(xì)胞甘油三酯的合成與聚集，加快脂肪肝的形成。此外，胰島素抵抗是NAFLD的重要致病因素，而TNF-α及其受體在胰島素抵抗機(jī)制中的核心作用已被公認(rèn)。IL-6則是多種疾病中主要的炎癥介質(zhì)，通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞分泌急性期蛋白并誘導(dǎo)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1的產(chǎn)生而發(fā)揮致病作用［9］。本研究結(jié)果顯示，在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子方面，兩組患者TNF-α、IL-6水平治療后均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。健脾補(bǔ)腎疏肝法與復(fù)方二氯醋酸二異丙胺片治療后相比，TNF-α、IL-6下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

綜上所述，健脾補(bǔ)腎疏肝法治療NAFLD的機(jī)制可能與其提高機(jī)體抗氧化能力、抑制脂質(zhì)過氧化物，保護(hù)肝細(xì)胞器免受自由基的攻擊有關(guān)。同時(shí)，降低血清TNF-α、IL-6的水平，發(fā)揮抗炎作用，抑制與其有關(guān)的脂質(zhì)過量堆積和胰島素抵抗，從而達(dá)到預(yù)防和治療NAFLD的目的。

［1］范建高.酒精性與非酒精性脂肪性肝?。跩］.中華肝臟病雜志，2003，11(11):692.

［2］吳敏，李運(yùn)紅，楊建，等.超聲診斷脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2004，17(12):42-43.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(3):161.

［4］厲有名，夏維新.脂肪肝現(xiàn)代診療［M］.南京:江蘇科學(xué)出版社，2003:176-189.

［5］林忠寧，林育純.肝脂類水平與脂質(zhì)過氧化指標(biāo)的多元相關(guān)分析［J］.中國(guó)公共衛(wèi)生學(xué)報(bào)，1997，16(2):84.

［6］TILG H，DIELH A M.Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis［J］.N Engl Jmed，2000，343(20):1467-1476.

［7］顧長(zhǎng)海，王宇明.肝功能衰竭 ［J］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:250-256.

［8］LEEVY CB，ELHESHBESHY HA.Immunology of alcoholic liver disease ［J］.Clin Liver Dis，2005，9(1):55-66.

［9］李榮，李俊，胡成穆.橙皮苷對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的治療作用及機(jī)制［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2008，24(4):794.