系統(tǒng)性紅斑狼瘡分子病因研究進展①

曹 平 趙 玉 王 靜 (蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科，蘭州730030)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多系統(tǒng)損傷的自身免疫性疾病，以T、B細胞異?；罨?、補體激活、免疫復(fù)合物清除障礙、沉積、自身抗體的產(chǎn)生及免疫調(diào)節(jié)異常為特點[1，2]。世界流行病學(xué)調(diào)查為1.4% ～21.9%，發(fā)病率為(7.4～159.4)/10萬人，可造成多系統(tǒng)的損害，其中狼瘡腎炎(Lupus nephritis，LN)是最嚴重的并發(fā)癥之一，累積發(fā)病率亞洲人群最高，約為55%，非洲人群51%，其他各洲相對低，這些病人中23%約10年后發(fā)展為終末期腎病[3]。目前SLE病因、發(fā)病機理十分復(fù)雜，而且不同個體其發(fā)病機理不全相同[4]。近年越來越多的研究表明，機體的遺傳因素在SLE的易感性發(fā)病方面處于主導(dǎo)地位，且是多基因協(xié)調(diào)控制的，其發(fā)生、發(fā)展與否有賴于環(huán)境因素的“扳機”及促進作用[5]。目前已知多種遺傳基因與人類SLE易感性有關(guān)聯(lián)，其中FEN1基因的單核苷酸多態(tài)性與SLE有關(guān)[5]，F(xiàn)EN1基因異?？稍斐杉毎蛲鰴C制障礙，誘發(fā)自身抗體形成最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。另外，全基因組掃描證實，在人類染色體上，存在著50多個與SLE相關(guān)的區(qū)段，在SLE家族中呈現(xiàn)不同程度的連鎖，提示其上可能存在著免疫相關(guān)的候選基因，包括人類白細胞抗原(HLA)Ⅰ類基因區(qū) HLA-A、B、C、E、F、G、H、J和 X;Ⅱ類基因包括 HLA-DR、HLA-DQ、HLA·DP、TAP、LMP、DM;Ⅲ類基因包括編碼補體成分基因(C2、C4A、C4B和Factor B)、細胞因子基因[腫瘤壞死因子(TNF)、α、β基因]、淋巴毒素(LTA、LTB)、熱休克蛋白HSP70、T 細胞受體 (TCR)基因、TRIM、IL-4R、EGR1、KLRC1基因，人群16q12區(qū)(58.46 cM)OAZ基因和凋亡相關(guān)基因等[3，7-12]，現(xiàn)就近幾年報道SLE的可能的分子病因及發(fā)病機理作一概述。

1 FcγRII和 FcγⅢR(1q23) 與 SLE

FcγR家族屬于免疫球蛋白超家族，其中FcγRIIa、FcγIIRb、FcγRⅢa 和 FcγRⅢb 存在基因多態(tài)性，被認為可能與SLE發(fā)病過程中免疫復(fù)合物清除有關(guān)，影響炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致個體對自身免疫性疾病有不同易感性，該基因多態(tài)性與SLE發(fā)病的關(guān)系在不同的種群中研究結(jié)果不一致，Karassa等通過Meta分析得出FcγRIIa-R131是SLE發(fā)病的重要危險因素，但不是狼瘡性腎炎的易感基因，且不同種族間沒有差異性分布;FcγRⅢa-158F與LN有關(guān)，但與SLE無關(guān)[13]。Chu等對日本、泰國、中國人群也作了FcγR基因多態(tài)性SLE發(fā)病關(guān)系的Meta分析卻得出FcγRIIa-R131與SLE和LN都無關(guān)的結(jié)論，而FcγRⅢa-158F與SLE有關(guān)，與LN發(fā)病無關(guān)[14]。這些研究提示FcγR基因確實是某些種群SLE和LN的易感基因，且種群間存在差別。為了更進一步的研究FcγR基因多態(tài)性在SLE發(fā)病中的作用，應(yīng)進行多種人群采取更大規(guī)模的SLE遺傳學(xué)和FcγR各亞型功能的研究。

2 補體缺陷與SLE

在SLE病人中，約50% ～75%病人存在低補體血癥，很多患者的腎組織及皮膚組織亦可見大量的補體C1、C3和C4沉積[15]。研究發(fā)現(xiàn)，補體基因遺傳性缺陷可致的低補體血癥可能與SLE發(fā)病有關(guān)，尤其是經(jīng)典途徑中早期補體成份(C1～C4)缺失或無功能時容易出現(xiàn)狼瘡樣癥狀，補體基因遺傳性缺陷可能導(dǎo)致補體缺乏溶血活性、膜攻擊復(fù)合物(MAC)缺陷、免疫復(fù)合物清除障礙、凋亡細胞清除障礙[15]。肝臟合成補體能力下降、嚴重的腎臟病造成補體丟失等因素也可與SLE補體異常有關(guān)。單補體成分C3、C4及總補體(CH50)活性在疾病活動期均可降低，其中任何一種補體成分缺陷均可使CH50降低，補體水平下降作為SLE活動性指標之一[16，17]。臨床上發(fā)現(xiàn)部分C3缺陷患者伴有膜增殖性腎小球腎炎、血尿或蛋白尿等表現(xiàn)，認為C3缺陷與一種稱為C3腎炎因子的物質(zhì)有關(guān)，現(xiàn)已確定C3腎炎因子為一種抗C3bBb復(fù)合物上新抗原的特異性IgG抗體，它起到穩(wěn)定C3bBb活性的作用[17]。在臨床上CH50測定是最簡單的補體活性篩選方法。Lyon等報道了1例C2缺陷年輕患者:初診表現(xiàn)為面部皮疹和頸部淋巴結(jié)腫大而無狼瘡和其他自身免疫病的證據(jù)，2年后檢測到抗核抗體和抗Sm抗體，最終診斷為SLE[18]。Jonsson等研究也證實了C2缺陷與SLE相關(guān)[19]。血漿C4是由C4A和C4B基因編碼的蛋白產(chǎn)物，C4A和C4B的功能不同，等位基因C4AQ0和SLE的相關(guān)證據(jù)強于C4BQ0與SLE，目前大量研究表明C4AQ0與SLE人群顯著相關(guān)，此等位基因大部分存在于DR3-B8單倍型[20]?？傊?，補體缺陷與SLE發(fā)病及疾病活動性關(guān)系密切，可在一定程度上反映病情的變化，CH50、C3和C4水平及其變化可以作為判斷SLE疾病活動性的重要指標，可為SLE患者生物靶向治療提供線索。

3 FEN1與SLE

FEN1基因位于人類染色體11q12，長1 144 bp，含有一個外顯子，編碼380個氨基酸，構(gòu)成FEN1核酸酶的一級結(jié)構(gòu)，是一種結(jié)構(gòu)特異性多功能核酸酶[21]，在DNA的多條代謝途徑、維護染色體的穩(wěn)定及細胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用[22，23]。Li Zheng等建立FEN1基因E160D點突變小鼠模型，造成FEN1約90%以上的 EXO和GEN酶活性喪失，在FEN1基因E160D點突變小鼠腎臟及肺組織中，TUNEL-陽性的核酸產(chǎn)物計數(shù)較野生型小鼠顯著增高，表明FEN1基因E160D點突變可導(dǎo)致小鼠凋亡DNA產(chǎn)物增多。進一步分析發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠成纖維細胞50%的凋亡細胞被轉(zhuǎn)運所需要的時間比FEN1基因E160D突變小鼠50%的凋亡細胞轉(zhuǎn)運時間少約24小時，后者對凋亡DNA產(chǎn)物的清除延遲，從而推測FEN1基因E160D點突變影響FEN1核酸酶功能，致使細胞凋亡過程中核小體DNA鏈不能有效分解，當大量的凋亡小體在機體組織中滯留時，作為具有免疫原性的靶抗原，構(gòu)成危險信號對免疫系統(tǒng)造成威脅[24]。馮玲等對43例LN患者和26例健康者的外周血標本，采用全血基因組DNA柱式試劑盒提取DNA，直接PCR方法擴增FEN1基因片段，擴增后PCR產(chǎn)物應(yīng)用基因測序方法檢測FEN1基因序列，并對測序結(jié)果與基因數(shù)據(jù)庫中FEN1基因進行比較，搜索可能的突變位點，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LN患者正向測序中存在946位堿基C缺失突變(P=0.046)，為該基因可能在LN的發(fā)病機制中的作用提供了一定的線索[25]。而我們初步研究中顯示該基因外顯子位點61563302、61563303堿基GT變?yōu)門C。我們認為FEN1在細胞周期或DNA損傷修復(fù)過程中會發(fā)生不同的翻譯后修飾，這些翻譯后修飾會抑制或促進它與不同蛋白之間的相互作用或者觸發(fā)其降解。因此，我們推測FEN1在DNA復(fù)制或修復(fù)過程中所起的作用是受一系列的翻譯后修飾調(diào)控的，翻譯后修飾的改變會使FEN1功能失常，引起DNA復(fù)制和修復(fù)缺陷并最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生，為此下一步我們繼續(xù)應(yīng)運基因操作技術(shù)就SLE患者該基因的多態(tài)性、表達產(chǎn)物等與疾病發(fā)生發(fā)展做更一步探討。

4 細胞凋亡缺陷與SLE

細胞凋亡是一種相關(guān)基因嚴格調(diào)控的細胞生理性死亡，它是許多生物進程的一個重要組成部分。一般認為，有序的細胞凋亡能阻止凋亡細胞的繼發(fā)性壞死和酶的釋放，從而抵制炎癥和免疫應(yīng)答的發(fā)生，如果凋亡細胞清除障礙不能被及時清除，導(dǎo)致凋亡物質(zhì)“進出”平衡失調(diào)，造成凋亡物質(zhì)的累積，使細胞膜的完整性受損，細胞膜破裂，釋放出大量修飾過的細胞核和細胞質(zhì)物質(zhì)，成為維持自身免疫應(yīng)答的反復(fù)性的刺激原，不斷攻擊已經(jīng)致敏的免疫系統(tǒng)，破壞其對自身抗原的中樞和外周耐受，出現(xiàn)組織器官受損(圖1)，進而引發(fā)炎癥和免疫應(yīng)答，促使SLE的發(fā)生、發(fā)展[26]。SLE患者細胞凋亡異常及凋亡產(chǎn)物清除障礙導(dǎo)致核小體過度釋放，核小體與抗核小體抗體(AnuA)形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球上，AnuA在腎小球基底膜沉積是以固有細胞凋亡產(chǎn)生的核小體作為腎小球基底膜內(nèi)的原位抗原或循環(huán)中核小體先與GBM相結(jié)合作為種植抗原，然后再在原位結(jié)合AnuA形成免疫復(fù)合物，這種沉積主要發(fā)生在上皮下，與膜性腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，AnuA可能還參與Ⅰ型膠原的形成，從而加速腎小球的纖維化進程，另外LN患者體內(nèi)免疫相關(guān)細胞，如淋巴細胞凋亡的增加，出現(xiàn)免疫系統(tǒng)紊亂，造成核小體過度釋放，血循環(huán)中出現(xiàn)的DNA以寡核小體形式存在，抗核小體抗體與抗DNA抗體有交叉反應(yīng)，這兩者在LN的發(fā)生發(fā)展中都有著重要的作用[3，27，28]。因此，目前 AnuA 作為SLE患者腎臟損害的一項早期監(jiān)測指標，將有助于早期干預(yù)治療，提高預(yù)后。目前已知促進凋亡的基因有Fas及Fas配體(Fas-L)基因、p53基因、c-myc基因等;抑制凋亡的基因有bc1-2基因、bc1-xL基因、Pim-1基因等，促進基因與抑制基因的相互平衡作用決定著細胞凋亡與否，其中起關(guān)鍵作用的是Fas基因、Fas-L基因及bc1-2基因。

Fas/Fas-L基因突變可導(dǎo)致細胞凋亡活化途徑受到抑制，使正常的免疫下調(diào)失效，自身反應(yīng)性B細胞在體內(nèi)積累增多，并產(chǎn)生致病性抗體，在SLE發(fā)病和病情進展中的重要作用已得到公認。Fas基因突變動物模型lpr/lpr小鼠在6月齡時發(fā)生SLE，而Fas-L基因突變gld/gld小鼠，也可以發(fā)生類似的疾病[29]。

bc1-2基因是細胞凋亡的抑制基因，其表達產(chǎn)物bc1-2蛋白是一種抑制多種細胞凋亡的蛋白，目前已有足夠的證據(jù)說明在SLE外周T細胞中存在bc1-2表達的增多，且在各亞群間無明顯差異，相反，B細胞則無此特性。與Fas基因相似，bc1-2基因異常也促進SLE的發(fā)生。首先，顯著增多的bc1-2蛋白一方面可使T細胞逃避細胞凋亡;另一方面它又促進T細胞增殖，導(dǎo)致反應(yīng)性T細胞的大量產(chǎn)生及增殖。其次，bc1-2基因的突變也導(dǎo)致其表達的異常。動物實驗表明來自bc1-2基因突變鼠的T細胞對多種殺傷因素具有耐受性，這同樣可過度抑制T細胞的正常凋亡。另外bc1-2基因與c-myc基因的聯(lián)合表達也導(dǎo)致自反應(yīng)性T細胞的出現(xiàn)及T細胞的過度增生[29]。最近我們收集了我省多家醫(yī)院的LN患者腎臟活檢組織標本40余例，對其中11例細胞凋亡檢測發(fā)現(xiàn)存在凋亡小體堆積，見圖2，其余標本正在實驗過程中。

總之，細胞凋亡研究是一個方興未艾的研究領(lǐng)域，是現(xiàn)代生物學(xué)的支柱學(xué)科之一。這方面的研究對包括SLE在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機制提供了新的認識角度，為多種疾病的治療提供了新思路和新途徑。

5 微小干擾RNA與SLE

近年來，微小干擾(microRNA)作為一種非編碼RNA分子，已有證據(jù)表明其在先天免疫應(yīng)答及炎癥因子的信號傳導(dǎo)過程中起著重要的負調(diào)節(jié)作用，SLE干擾素通路異?；罨赡芘c某些miRNA異常表達有關(guān)，并且在SLE重要的致病通路中起重要作用，Toll樣受體7受到刺激后誘發(fā)漿細胞樣樹突狀細胞(plasmactoid dendritic cell pDC)內(nèi)19miRNAs產(chǎn)生不同程度的表達，其中miR-155和miR-155*主要的產(chǎn)物通過相反作用調(diào)節(jié)pDC介導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，miR-155*通過靶向IRAKM，促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，而miR-155通過靶向TAB2，抑制Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，且在不同階段發(fā)揮作用，此外，通過對miR-155和 miR-155*產(chǎn)生機制的研究，發(fā)現(xiàn)pDC自身分泌的Ⅰ型干擾素以及被激活的KHSRP蛋白可以在轉(zhuǎn)錄后水平反向調(diào)控miR-155和miR-155*的產(chǎn)生，這一結(jié)果解釋了來自于同一前體的miR-155*和miR-155卻能在不同的時間點被誘導(dǎo)的原因[30]。羅曉兵等研究小組采用候選基因測序的策略，選擇大樣本的病例-對照研究方法，在多個人群中發(fā)現(xiàn)miR-146a啟動子區(qū)域存在基因變異(rs57095329)與SLE顯著相關(guān)，攜帶疾病相關(guān)等位基因的個體，其miR-146a基因表達水平顯著低于對照組，miR-146a表達缺陷，影響SLE易感基因ETS1編碼表達的蛋白轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合能力，增加或者降低ETS1表達水平，導(dǎo)致miR-146a啟動子活性的改變，也證實ETS1與miR-146a相互間的影響作用，在SLE發(fā)病中發(fā)揮疊加效應(yīng)，引起Ⅰ型干擾素通路過度活化，進而參與SLE疾病的發(fā)生發(fā)展[31]。這些研究例證了復(fù)雜性疾病中多個易感基因通過相互作用共同參與SLE疾病的發(fā)生，闡明了新型有效的調(diào)控Ⅰ型干擾素產(chǎn)生環(huán)節(jié)的措施，可能是SLE治療的潛在靶點。

圖1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡免疫系統(tǒng)損害Fig．1 The impaired immune system in patients with systemic lupus erythematosus(SLE)

表1 SLE并發(fā)LN的易感基因Tab．1 Susceptibility genes in SLE associated with LN

圖2 LN患者腎臟組織細胞凋亡檢測圖Fig．2 LN kidney tissue apoptosis detection figure

6 狼瘡性腎炎易感基因

SLE基因?qū)W研究的發(fā)展促進了LN遺傳和易感基因的研究的持續(xù)發(fā)展，LN病因、發(fā)病機理十分復(fù)雜，而且不同個體其發(fā)病機理不全相同，和SLE一致亦存在種族差異性和遺傳異質(zhì)性。以下列出近年來國內(nèi)外研究已報道的不同基因多態(tài)性和LN的相關(guān)性[3]，詳見表 1。

7 展望

隨著人類基因組計劃的完成，醫(yī)學(xué)基因組學(xué)研究以及計算機技術(shù)的快速發(fā)展，以當前的相關(guān)技術(shù)研究單基因遺傳病的致病基因已不再是難題。但單基因遺傳病的發(fā)病率通常比較低，嚴重危害人類健康和生活質(zhì)量并困擾著科學(xué)研究策略的往往是一些多基因遺傳病，如SLE，對其易感基因的研究不僅對于發(fā)現(xiàn)易感人群、進行基因診斷有重要價值，而且對于探索疾病的發(fā)病機制和開辟新的治療途徑也有重大的意義。

目前SLE分子病因研究的困難在于:(1)多因素復(fù)雜性，十多個或者數(shù)十個甚至更多基因在不同環(huán)境下存在疊加交互作用。(2)遺傳異質(zhì)性研究的疾病可能是存在不同遺傳背景表型集合。(3)所選擇的候選基因假陽性不一定和SLE疾病真實相關(guān)。(4)臨床疾病的診斷和分類的不確定性，因表型而被錯誤地作為患病的研究對象及未經(jīng)隨訪證實的健康對照。(5)由于研究人群的遺傳結(jié)構(gòu)不一致、樣本量不同、多重檢驗而導(dǎo)致的假陽性的結(jié)果會造成很多誤導(dǎo)。

近年來，有關(guān)SLE發(fā)病病因和診斷的研究雖然進展較大，但仍缺乏多中心、多對照的研究方法，各地科研側(cè)重點有所不同，難以從總體上把握其發(fā)病病因，尚有待于充分借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，加大基礎(chǔ)研究力度，力求從細胞、分子水平闡明SLE的病因，為臨床治療提供可靠的理論依據(jù)。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療已經(jīng)使SLE患者的預(yù)后及社會回歸率得到了很大的提高，但SLE仍然緩解率低下，部分重癥患者對激素及免疫抑制劑治療無效或療效欠佳，長期使用帶來的副作用也嚴重威脅了這些患者的健康，提高SLE的療效，改善患者的預(yù)后迫切需要我們對SLE發(fā)病機制的進行深入的理解，諸如抗CD20單抗(rituximab，利妥昔單抗)、抗CD5、抗IL-6、抗IL-10、干擾素等抗體，這些針對SLE發(fā)病機制中某一環(huán)節(jié)或影響其疾病進展的關(guān)鍵分子進行的選擇性靶向治療，儼然已經(jīng)成為治療SLE的新方向，因此，繼續(xù)針對在SLE發(fā)病中起關(guān)鍵作用的遺傳流行病學(xué)、基因易感區(qū)域定位、克隆、轉(zhuǎn)錄、翻譯后的修飾等環(huán)節(jié)的深入研究，是最終提高SLE療效、控制病變進展、改善預(yù)后的根本途徑，基于此以生物技術(shù)為基礎(chǔ)的多種生物制劑的研發(fā)和應(yīng)用將是控制SLE的有效措施。

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