TNF-α與肝源性糖尿病的相關(guān)性研究

徐麗英 何偉峰 梁小仲

慢性肝實質(zhì)損害所繼發(fā)的糖尿病定義為肝源性糖尿病(hepatogenous diabetes簡稱 HD)。據(jù)統(tǒng)計，國外有35% ～80%的肝硬化患者存在糖耐量異?；蛱悄虿。?］。目前HD的發(fā)病機制尚不太明確，本研究通過測定HD患者血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的濃度，初步探討TNF-α與HD發(fā)病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取惠州市中心人民醫(yī)院2011年1月至2012年1月確診的HD患者30例(HD組)，其中男23例，女7例，年齡41～76歲，平均(58.7±11.4)歲;選取同期本院健康體檢者30例(對照組)作為研究對象，其中男23例，女7例，年齡40～70歲，平均(56.2±8.4)歲，其中肝炎后肝硬化23例，中度2例，慢性肝炎7例，中度5例。HD的診斷:(1)在糖尿病發(fā)生之前有明確的肝病史，有時與肝病同時發(fā)生;(2)無糖尿病既往史和家族史，糖尿病癥狀輕或無;(3)有明確肝功能損害的臨床表現(xiàn)，血生化檢查和影像學(xué)檢查的證據(jù);(4)符合美國糖尿病協(xié)會(ADA)的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。(5)胰島素釋放試驗顯示，空腹血漿胰島素水平偏高，餐后胰島素反應(yīng)不良或反應(yīng)延遲;血清C肽釋放試驗一般正常或下降，C肽與胰島素的比值明顯減少;(6)血糖和糖耐量的好轉(zhuǎn)或惡化與肝功能的改變相關(guān);(7)排除垂體、腎上腺、甲狀腺等疾病所引起的繼發(fā)性糖尿病及原發(fā)性糖尿病，尤其是2型糖尿病。初發(fā)2型糖尿病入選標(biāo)準(zhǔn):①剛剛發(fā)現(xiàn)糖尿病;②糖尿病符合1999年WHO制訂診斷標(biāo)準(zhǔn)。③無糖尿病急慢性并發(fā)癥;④尚未進(jìn)行糖尿病治療。

1.2 方法 所有研究對象分別測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2;于前夜空腹＞12 h，次日清晨抽肘部靜脈血，采用日立7600全自動生化分析儀測定FBG、TG、TC，放免法測定FINS，胰島素抵抗(IR)的評估:穩(wěn)態(tài)模式評估法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FINS×FBG)/22.5。血清TNF-α濃度采用酶聯(lián)免疫吸附法(上海靜融ELISA試劑盒供應(yīng))測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)和表格用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以學(xué)方法(±s)表示所有結(jié)果。FINS因呈非正態(tài)分布，統(tǒng)計學(xué)運算時，F(xiàn)INS、HOMA-IR取其自然對數(shù)值。兩樣本均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗統(tǒng)計;參數(shù)間相關(guān)性采用Peason相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組人員各參數(shù)比較 與健康對照組比較，HD組血清FPG、FINS、TNF-α、ALT、AST 明顯升高(P ＜0.01)，HOMA-IR明顯升高(P＜0.05)，BMI升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，血清 TC、TG濃度無明顯差異;DM 組 FPG、TC、TG、TNF-α 明顯升高(P ＜ 0.01)，BMI、FINS、ALT、AST 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與 DM 組比較，HD組 FINS、TNF-α、ALT、AST明顯升高(P＜0.05，P ＜0.01)。見表1。

表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

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續(xù)表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

續(xù)表1 兩組人員各參數(shù)比較(±s)

注:與對照組比較aP＜0.05，bP＜0.01;與DM組比較cP＜0.05，dP＜0.01

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2.2 HD組血清TNF-α與各指標(biāo)的相關(guān)分析 Peason相關(guān)分析顯示，HD組TNF-α水平與FPG明顯正相關(guān)(P＜0.05)，與 HOMA-IR 顯著正相關(guān)(P ＜0.01)，與 BMI、TC、TG、ALT、AST無明顯相關(guān)性，見表2。

表2 HD血清TNF-α水平與各指標(biāo)的相關(guān)分析

3 討論

由于肝臟是人體重要的物質(zhì)與能力代謝器官，如果肝細(xì)胞廣泛損害，就可能導(dǎo)致機體糖代謝紊亂，所以HD與原發(fā)于胰島病變所致的糖尿病有所不同，它是繼發(fā)于肝臟實質(zhì)性損害所致的糖尿病，臨床表現(xiàn)以高血糖、血中胰島素值明顯升高為特征。本研究顯示HD患者FPG、FISN明顯升高，而體質(zhì)量指數(shù)、血脂與正常對照組比較無明顯升高。Petrides［2］等發(fā)現(xiàn)，幾乎所有肝硬化患者糖耐量異常發(fā)生之前，就已有胰島素敏感性下降。本研究也顯示，HD患者HOMA-IR明顯升高，提示存在明顯IR。然而目前HD的發(fā)病機制尚未完全闡明，其中胰島素抵抗(IR)可能是最主要的原因。

TNF-α是一種多功能細(xì)胞因子，它與炎癥密切相關(guān)，因此也是一種致炎因子，機體脂肪組織中的巨噬細(xì)胞是其主要來源。在惡性腫瘤、感染、燒傷等狀態(tài)下機體產(chǎn)生IR，這些情況下血中TNF-α水平增加并且與IR相關(guān)。TNF-α促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生的機制包括:1.通過有絲分裂原激活蛋白激酶［3］、神經(jīng)鞘髓磷脂酶［4］、細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制蛋白-1、3［5］途徑影響胰島素信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗;2.TNF-α可使升糖激素［6］(促腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等)升高。3.TNF-α可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運因子-4表達(dá)，從而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運［7］?？梢?，TNF-α正是通過多種途徑促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展。本研究顯示HD和DM患者血清TNF-α水平明顯高于正常對照組，TNF-α與空腹血糖、HOMA-IR的相關(guān)性分析顯示，TNF-α與空腹血糖、HOMA-IR存在正相關(guān)(r=0.57，P＜0.01)，提示HD患者TNF-α水平與IR密切相關(guān);本研究還顯示，HD組TNF-α、AST、ALT水平又較DM組明顯升高，HD組TNF-α水平較DM組升高，可能與HD患者肝損害有關(guān)，肝細(xì)胞損傷刺激機體TNF-α水平升高，TNF-α升高又加重機體IR，這可能也是肝病患者較普通人群更容易患糖尿病的原因之一。

可見，HD患者血清TNF-α水平明顯升高，其血清TNF-α水平與IR密切相關(guān)，TNF-α可能影響HD的發(fā)生與發(fā)展。

［1］Shetty A，Wilson S，Kuo P，et al.Liver transplantation improves cirrhosis-associated impaired oral glucose tolerance.J.transplantation，2000，69:2451-2454.

［2］Petrides AS.Hepatogenic diabetes:Pathophysiology，therapeutic 0ptiions and prognosis.Gastroenterol，1999，Suppl 1:15-21.

［3］Jaeschke A，Czech MP，Davis RJ.An essential role of the JIP1 scaffold protein for JNK activation in adipose tissue.Genes Dev，2004，18(16):1976-80.

［4］Silswal N，Singh AK，Aruna B，et al.Human resistin stimulates the proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway.Biochem Biophys Res Commun，2005，334(4):1092-101.

［5］Yano W，Kubota N，Itoh S，et al.Molecular mechanism of moderate insulin resistance in adiponect knockout mice.Endocr J，2008，55(3):515-22.

［6］Roden M，Price TB，Perseghin G，Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans.J Clin Invest，1996，97(12):2859-65.

［7］Stephens JM，Lee J，Pilch PF.Tumor necrosis factor alpha:a key resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin in receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction.J Biol Chem，1997，272(2):971-6.