含1,2,4-三唑硫醚單元的新型喹唑啉酮類衍生物的合成及其抗菌活性

鮑小平， 劉軍虎， 張 峰， 鄒林波， 蹇軍友

(貴州大學(xué) 精細(xì)化工研究開發(fā)中心 教育部綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng) 550025)

喹唑啉類衍生物具有優(yōu)良的生物活性，如抗癌[1，2]，殺菌[3,4]和抗煙草花葉病毒[5]等。含1,2,4-三唑雜環(huán)的化合物也被廣泛應(yīng)用于殺菌[6]，殺蟲[7]和除草[8]等方面，目前已上市的三唑類殺菌劑有三唑酮，三唑醇，烯唑醇和腈菌唑等。最近，本課題組[9]將1,2,4-三唑席夫堿通過(guò)硫醚橋引入到喹唑啉環(huán)的4-位，生測(cè)結(jié)果表明部分化合物表現(xiàn)出較好的抗菌活性。

為了篩選出更高效的喹唑啉類殺菌劑，本文采用活性單元拼接法將1,2,4-三唑硫醚單元引入到喹唑啉-4-酮的3-位，合成了10個(gè)含1,2,4-三唑硫醚單元的新型喹唑啉酮類衍生物(1a～1j， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR，

Comp1a1b1c1d1eRC6H5CH2-4-O2NC6H4CH2-2-FC6H4CH2-4-ClC6H4CH2-EtCO2CH2-Comp1f1g1h1i1jR4-FC6H4CH2-2,6-Cl2C6H3CH2-CH3CH2-3-FC6H4CH2-4-MeOC6H4CH2-

Scheme1

MS和元素分析表征。初步生物活性測(cè)試結(jié)果表明，部分化合物具有一定的抗菌活性,其中1a對(duì)小麥赤霉菌的抑制率為40%；1e，1f和1h對(duì)水稻紋枯菌的抑制率分別為35%, 34%和34%；1j對(duì)半夏立枯菌的抑制率為34%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)； JOEL ECX-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent ESI-MSD Trap(VL)或Agilent 6890/5973 inter GC/MSD型質(zhì)譜儀；Elementar Vario-Ⅲ型元素分析儀。

2-甲基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(2)[5]和3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮[10]按文獻(xiàn)方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 2-甲基-3-(3-硫酮-5-甲基-1，2，4-三唑-4-基)-喹唑啉-4-酮(3)的合成

在圓底燒瓶中加入2 0.80 g(5 mmol)和3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮0.65 g(5 mmol)，加熱至熔化；攪拌下反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，加入無(wú)水乙醇15 mL，過(guò)濾，濾餅干燥得黃色固體3 0.58 g，收率42.5%, m.p.>250 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ： 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 7.63(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.76(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.96(t,J=8.0 Hz, 1H), 8.15(d,J=8.0 Hz, 1H), 14.23(s, 1H)； IRν： 2 914, 1 718 cm-1。

(2)1a～1j的合成(以1a為例)

在圓底燒瓶中依次加入無(wú)水K2CO30.14 g(1.0 mmol)，水5 mL和3 0.136 g(0.5 mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)5 min；滴加芐氯(4a)63 mg(0.5 mmol)的甲醇(3 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。抽濾，濾餅用THF重結(jié)晶后得1a。

用類似方法合成1b～1j。

1a: 白色固體，收率83.0%， m.p.120 ℃～121 ℃；1H NMRδ： 2.06(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.33(d,J=13.0 Hz, 1H), 4.58(d,J=13.0 Hz, 1H), 7.22～7.28(m, 3H), 7.33(d,J=6.9 Hz, 2H), 7.56(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.70(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.86(t,J=8.6 Hz, 1H), 8.24(d,J=8.0 Hz, 1H)； IRν： 1 706, 1 610 cm-1； EI-MSm/z: 363(M+)； Anal.calcd for C19H17N5OS: C 62.79, H 4.71, N 19.27; found C 62.35, H 4.94, N 18.82。

1b: 白色晶體，收率86.0%, m.p.215 ℃～217 ℃；1H NMRδ： 2.16(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.39(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.55(d,J=13.2 Hz, 1H), 7.53(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.57(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87(t,J=6.9 Hz, 1H), 8.12(d,J=8.6 Hz, 2H), 8.21(d,J=8.0 Hz, 1H)； IRν： 1 712, 1 622 cm-1； ESI-MSm/z: 409.1{[M+H]+}； Anal.calcd for C19H16N6O3S: C 55.87, H 3.95, N 20.58; found C 55.85, H 3.95, N 20.50。

1c: 白色固體，收率50.0%, m.p.163 ℃～164 ℃；1H NMRδ： 2.10(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.40(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.56(d,J=13.2 Hz, 1H), 6.99～7.06(m, 2H), 7.22～7.25(m, 1H), 7.43(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.85(t,J=8.0 Hz, 1H), 8.24(d,J=7.5 Hz, 1H)； IRν： 1 710, 1 610 cm-1； EI-MSm/z: 381(M+)； Anal.calcd for C19H16FN5OS: C 59.83, H 4.23, N 18.36; found C 59.65, H 4.40, N 18.03。

1d: 白色固體，收率53.0%， m.p.169 ℃～172 ℃；1H NMRδ： 2.11(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.28(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.50(d,J=13.2 Hz, 1H), 7.24(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.56(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.86(t,J=8.0 Hz, 1H), 8.24(d,J=7.5 Hz, 1H)； IRν： 1 718, 1 608 cm-1； EI-MSm/z: 397(M+)； Anal.calcd for C19H16N5OSCl: C 57.35, H 4.05, N 17.60; found C 57.25, H 4.48, N 17.60。

1e: 白色晶體，收率15.0%, m.p.129 ℃～130 ℃；1H NMRδ： 1.27(t,J=6.9 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.38(s, 3H), 3.92(d,J=16.0 Hz, 1H), 4.17(q,J=6.9 Hz, 2H), 4.28(d,J=16.0 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.76(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.88(t,J=8.6 Hz, 1H), 8.26(d,J=7.5 Hz, 1H)； IRν： 1 701, 1 610 cm-1； EI-MSm/z: 359(M+)； Anal.calcd for C16H17N5O3S: C 53.47, H 4.77, N 19.49; found C 53.57, H 4.99, N 19.28。

1f: 黃色晶體，收率62.6%, m.p.113 ℃～115 ℃；1H NMRδ： 2.11(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.30(d,J=12.5 Hz, 1H), 4.53(d,J=12.5 Hz, 1H), 6.95(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.30(d,J=7.5 Hz, 2H), 7.56(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.71(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.85(t,J=8.0 Hz, 1H), 8.25(d,J=7.5 Hz, 1H)； IRν： 1 701, 1 618 cm-1； EI-MSm/z: 381(M+)； Anal.calcd for C19H16N5OSF: C 59.83, H 4.23, N 18.36; found C 59.38, H 4.43, N 17.91。

1g: 白色晶體，收率82.7%, m.p.170 ℃～171 ℃；1H NMRδ： 2.28(s, 3H), 2.37(s, 3H), 4.74(d,J=12.0 Hz, 1H), 4.81(d,J=12.0 Hz, 1H), 7.15(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.26(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.55(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.72(d,J=8.0 Hz, 1H),7.86(t,J=7.5 Hz, 1H), 8.25(d,J=8.0 Hz, 1H)； IRν： 1 707, 1 624 cm-1； ESI-MSm/z: 432.0{[M+H]+}； Anal.calcd for C19H15N5OSCl2: C 52.78, H 3.50, N 16.20; found C 52.44, H 3.63, N 15.76。

1h: 白色粉末，收率30.6%, m.p.102 ℃～104 ℃；1H NMRδ： 1.42 (t,J=6.0 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.26(q,J=6.0 Hz, 2H), 7.57(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87(t,J=7.5 Hz, 1H), 8.27(d,J=7.5 Hz, 1H)； IRν： 1 712, 1 622 cm-1； ESI-MSm/z: 302.2{[M+H]+}； Anal.calcd for C14H15N5OS: C 55.80, H 5.02, N 23.24; found C 55.91, H 5.41, N 22.82。

1i: 白色固體，收率65.6%, m.p.170 ℃～172 ℃；1H NMRδ： 2.12(s, 3H), 2.33(s, 3H), 4.32(d,J=13.2 Hz, 1H), 4.53(d,J=13.2 Hz, 1H), 6.94(t,J=8.6 Hz, 1H), 7.05(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.12(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.22(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.56(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.86(t,J=8.6 Hz, 1H), 8.25(d,J=8.0 Hz, 1H)； IRν： 1 714, 1 612 cm-1； EI-MSm/z: 381(M+)； Anal.calcd for C19H16N5OSF: C 59.83, H 4.23, N 18.36; found C 59.75, H 4.46, N 17.92。

1j: 白色晶體，收率10.0%, m.p.127 ℃～129 ℃；1H NMRδ： 2.10(s, 3H), 2.33(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.32(d,J=12.6 Hz, 1H), 4.53(d,J=12.6 Hz, 1H), 6.78(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.25(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.55(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.71(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87(t,J=8.6 Hz, 1H), 8.25(d,J=8.0 Hz, 1H)； IRν： 1 705, 1 608 cm-1； EI-MSm/z: 393 (M+)； Anal.calcd for C20H19N5O2S: C 61.05, H 4.87, N 17.80; found C 61.14, H 5.05, N 17.41。

1．3 抗菌活性測(cè)試

采用菌絲生長(zhǎng)速率法[4]在馬鈴薯葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基上研究了1a～1j對(duì)小麥赤霉菌(Gibberellazeae)、辣椒枯萎菌(Fusariumoxysporum)、馬鈴薯晚疫菌 (Phytophthorainfestans)、水稻紋枯菌(Pelliculariasasakii)、蘋果腐爛菌(Cytosporamandshurica)和半夏立枯菌(Rhizoctoniasolani)的抑制活性。普篩用藥量為50 μg·mL-1，以商品化藥物多菌靈為對(duì)照藥劑，等量DMSO為空白對(duì)照。接菌后置于27 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待空白對(duì)照菌落直徑生長(zhǎng)至接近培養(yǎng)皿直徑的三分之二時(shí)，測(cè)出相應(yīng)直徑，與空白對(duì)照直徑相比較，按下式計(jì)算抑制率。

抑制率×100%

*A:Gibberellazeae, B:Fusariumoxysporum， C:Phytophthorainfestans， D:Pelliculariasasakii， E:Cytosporamandshurica， F:Rhizoctoniasolani

2 結(jié)果與討論

2．1 波譜分析

1a～1j的三唑環(huán)上的CH3質(zhì)子峰大部分在2.10左右，喹唑啉環(huán)上2-CH3的質(zhì)子峰在2.30附近， SCH2上的兩個(gè)H為不等價(jià)質(zhì)子，相互耦合且裂分為兩組雙重峰(J≈13.0 Hz)，但R為乙基時(shí)(1h)除外。在IR譜圖中，1a～1j的喹唑啉4-位酮C=O的伸縮振動(dòng)峰在1 710 cm-1附近。

2．2 抗菌活性分析

1a～1j的抑菌活性見表1。從表1可見，用藥量為50 μg·mL-1時(shí)，部分化合物對(duì)受試菌種表現(xiàn)出一定的殺菌活性，如1a對(duì)小麥赤霉菌的抑制率為40%；1e，1f和1h對(duì)水稻紋枯菌的抑制率分別為35%, 34%和34%；1j對(duì)半夏立枯菌的抑制率為34%。1a～1j對(duì)所測(cè)菌種的抑制活性總體不太理想。

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