1-(2-炔丙基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮的合成

劉海波， 許 明， 丁俊杰

(防化研究院，北京 102205)

Keywords： quinolinone; terminal alkyne; microwave; synthesis

喹啉酮類(lèi)衍生物具有多種生物活性，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾后，可用于治療精神失常[1,2]、阿爾茨海默病[3]、心血管疾病[4～6]和癌癥[7,8]等病癥。 7,8-二氫-2,5(1H,6H)-二酮(3)是合成乙酰膽堿酯酶抑制劑的重要中間體[9]。 Sharpless[10，11]在前人研究基礎(chǔ)上提出了Cu(Ⅰ)催化的有機(jī)疊氮化物和端基炔之間的1,3-偶極Huisgen環(huán)加成反應(yīng)，又稱(chēng)“點(diǎn)擊化學(xué)”。該方法可快速、高效合成專(zhuān)一的1,4-二取代-1,2,3-三唑產(chǎn)物。

目前3的合成方法[9，12]通常以1,3-環(huán)己二酮(1)為原料，經(jīng)亞胺化反應(yīng)生成3-氨基-環(huán)己-2-烯酮(2)； 2與丙炔酸甲酯發(fā)生Michael加成-環(huán)化反應(yīng)得3。 2可由1和氨氣或醋酸銨反應(yīng)得到。通過(guò)比較，利用氨氣起泡進(jìn)行反應(yīng)，操作較繁瑣；而采用醋酸銨反應(yīng)得到的產(chǎn)物為油狀物，處理不方便。常規(guī)方法合成3的Michael加成-環(huán)化反應(yīng)需3 h～5 h，溫度最高達(dá)170 ℃，耗時(shí)稍長(zhǎng)，反應(yīng)溫度偏高。

本文按文獻(xiàn)[12]方法合成3，在3中引入端基炔，合成含有端基炔的喹啉酮衍生物1-(2-炔丙基)-7,8-二氫喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(4， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， HR-MS和2D NMR確證。為合成高活性、多作用位點(diǎn)的乙酰膽堿酯酶抑制劑打下良好的基礎(chǔ)。

為了解決文獻(xiàn)[9，12]方法中存在的缺陷，在合成2時(shí)選用碳酸銨進(jìn)行反應(yīng)，操作簡(jiǎn)便，而且反應(yīng)所得產(chǎn)物為固體，易于處理；引入微波法合成3，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

XT4-100A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)； VarianVMS 600M型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo))；TSQ7000型和LC/MSDTOF型質(zhì)譜儀； CEM DISCOVER型微波反應(yīng)儀。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1．2 合成

(1) 2的合成

在帶有分水裝置的三口燒瓶中加入1 15.6 g(50 mmol)，碳酸銨4.8 g(50 mmol)和無(wú)水甲苯150 mL,攪拌下回流脫水反應(yīng) 8 h。自然冷卻至室溫,將甲苯輕輕倒出，殘余物加乙酸乙酯150 mL研磨，過(guò)濾，濾餅干燥得黃色固體2 4.89 g，收率87.9%；1H NMRδ： 6.74～6.59(m, 2H), 4.91(s, 1H), 2.25(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.01(t,J=6.0 Hz, 2H), 1.80～1.76(m, 2H); CI-MSm/z: 112[M+1]。

(2) 3的合成

在微波反應(yīng)管(10 mL)中加入2 0.22 g(2 mmol)和丙炔酸甲酯0.22 g(2.6 mmol)，置微波反應(yīng)器中于80 W中速攪拌下輻射10 min。冷卻至室溫(紅色反應(yīng)液很快固化),用熱的二氯甲烷研磨得黃色固體3 70 mg, 收率21.5%；1H NMRδ： 12.06(s, 1H), 7.76(d,J=9.6 Hz, 1H), 6.23(d,J=9.6 Hz, 1H), 2.79(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.42(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.02～1.98(m, 2H); CI-MSm/z: 164[M+1]。

(3)4a和4b的合成

在三口燒瓶中加入3 0.55 g(3 mmol)，甲醇鈉0.32 g(6 mmol)和DMF 40 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫反應(yīng)3 h；加入氯丙炔0.22 g(3 mmol)反應(yīng)8 h。減壓蒸除DMF，用DMSO/H2O重結(jié)晶得白色晶體4a0.24 g，收率39.8%， m.p.236 ℃～238 ℃；1H NMRδ： 7.86(d,J=10.2 Hz, 1H), 6.43(d,J=9.6 Hz, 1H), 4.92(d,J=1.8 Hz, 2H), 3.38(t,J=2.4 Hz, 1H), 3.14(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.47(t,J=6.6 Hz, 2H), 2.11～2.07(m, 2H)；13C NMRδ： 194.31, 161.80, 158.69, 136.92, 117.53, 114.79, 78.90, 75.66, 36.38, 33.27, 27.13, 21.38； HR-MSm/z: {[M+H]+}202.086 8, found 202.086 4。

殘余母液旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得白色固體4b16 mg，收率2.6%， m.p.102 ℃～106 ℃；1H NMRδ： 8.11(d,J=9.0 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.4 Hz, 1H), 5.06(d,J=2.4 Hz, 2H), 3.54(t,J=2.4 Hz, 1H), 2.97(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.58(t,J=6.0 Hz, 2H), 2.09～2.05(m, 2H)；13C NMRδ： 196.16, 163.74, 163.60, 137.80, 122.97, 109.74, 79.06, 77.63, 53.66, 37.58, 31.83, 21.43； HR-MSm/z: {[M+H]+} 202.086 8, found 202.086 2。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

(1) 2的合成

1經(jīng)亞胺化反應(yīng)得2?？疾觳煌痹磳?duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)， 1與氨氣反應(yīng)收率較高(86%)，且反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)物直接固化，后處理簡(jiǎn)便。但是該反應(yīng)需通氨氣，操作步驟繁瑣。 1與醋酸銨反應(yīng)收率較低(65%)，產(chǎn)物為油狀物，后處理復(fù)雜； 1與碳酸銨反應(yīng)收率與氨氣相當(dāng)(87%)，反應(yīng)完成后產(chǎn)物亦直接固化，易于處理，而且操作簡(jiǎn)便。因此，采用碳酸銨為氨源較佳。

表 1 氨源對(duì)反應(yīng)的影響Table 1 Effect of ammonia source on the reaction

(2) 3的合成

考查了常規(guī)反應(yīng)和不同功率下微波反應(yīng)對(duì)3收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，采用微波法合成3大大縮短反應(yīng)時(shí)間。微波功率在80 W時(shí)效果最佳，繼續(xù)提高功率，產(chǎn)率反而降低，且產(chǎn)物有碳化跡象。

表 2 合成3的方法比較Table 2 Comparison of method of synthsizing 3

2．2 4的構(gòu)型分析

經(jīng)過(guò)重結(jié)晶和硅膠柱分離得4a和4b，在其1H NMR譜中，4a和4b對(duì)應(yīng)譜線的裂分峰相同。其區(qū)別在于4a在6.43(d,J=9.6 Hz, 1H)， 3.14(t,J=6.0 Hz, 2H)， 2.47(t,J=6.6 Hz, 2H)處和4b在6.83(d,J=8.4 Hz, 1H)， 3.54(t,J=2.4 Hz, 1H)， 2.97(t,J=6.0 Hz, 2H)處化學(xué)位移有較大差距，分別相差0.4， 0.4， 0.5。13C NMR譜圖分析表明，4a和4b碳原子數(shù)目相同，譜線位置相近，僅4a在158.69， 36.38處和4b在163.60， 53.66處化學(xué)位移相差較大，分別為4.91， 17.28，因此可推測(cè)4a和4b為4的兩種構(gòu)型異構(gòu)體。本文通過(guò)2D NMR譜進(jìn)一步對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證，結(jié)果見(jiàn)圖1～圖4。由圖1～圖4可見(jiàn)，1H,1H-COSY譜顯示4a和4b的3J耦合信息一樣，不存在構(gòu)造異構(gòu)； NOESY譜顯示，4b中 5.06→6.83處質(zhì)子有耦合關(guān)系，而4a中5.06→6.83處質(zhì)子沒(méi)有耦合關(guān)系，因此可以確定4a和4b是4的兩種構(gòu)型異構(gòu)體。

分析認(rèn)為， 4之所以產(chǎn)生兩種構(gòu)型異構(gòu)體是由于引入了端基炔結(jié)構(gòu)。因?yàn)槿矡N的兩個(gè)三鍵碳均為sp雜化，其中碳原子的s成分達(dá)50%，雜化軌道中s成分越大，碳原子的電負(fù)性越大，所以氮原子上的孤對(duì)電子會(huì)向端基炔有一定程度的偏移。而與氮相連的另外兩個(gè)基團(tuán)均被固定在環(huán)上，導(dǎo)致N上的三個(gè)不同基團(tuán)不能來(lái)回翻轉(zhuǎn)，因而產(chǎn)生了兩種構(gòu)型異構(gòu)體。

δ圖1 4a的1H, 1H-COSY譜圖Figure 1 1H, 1H-COSY spectrum of 4a

δ圖2 4b的1H, 1H-COSY譜圖Figure 2 1H, 1H-COSY spectrum of 4b

3 結(jié)論

本文以1為原料，依次經(jīng)亞胺化，Michael加成-環(huán)化和烷基化得到了含有端基炔的喹啉酮衍生物4，為利用Click反應(yīng)得到高活性、多作用位點(diǎn)的膽堿酯酶抑制劑打下良好的基礎(chǔ)；將微波合成技術(shù)引入喹啉酮衍生物的合成，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，提高了效率。另外，采用重結(jié)晶和柱層析分離法分別獲得4a和4b，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， HR-MS和2D NMR確證為兩種構(gòu)型異構(gòu)體。

δ圖3 4a的NOESY譜圖Figure 3 NOESY spectrum of 4a

δ圖4 4b的NOESY譜圖Figure 4 NOESY spectrum of 4b

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