通過(guò)Heck反應(yīng)合成3-(2-羧基乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸

別建波, 周 潔, 徐柏玲

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)與適藥化研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

果糖-1,6-二磷酸酶是肝臟糖異生途徑中的限速酶之一，可將果糖-1,6-二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣?6-磷酸，經(jīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成葡萄糖。因此，抑制果糖-1,6-二磷酸酶的活性，可減少內(nèi)源性葡萄糖的生成，有望成為新型Ⅱ型糖尿病治療手段[1～6]。文獻(xiàn)[4]報(bào)道3-(2-羧基乙基)-4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸對(duì)果糖-1,6-二磷酸酶具有一定的抑制活性。

本文設(shè)計(jì)并合成了新化合物3-(2-羧基乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸(6)，以期發(fā)現(xiàn)對(duì)果糖-1,6-二磷酸酶有較好抑制活性的化合物。以1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲

Scheme1

酸乙酯(1)[7]與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)發(fā)生溴代反應(yīng)制得1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(2)[8]； 2與TsCl反應(yīng)[9]得1-Ts-吡咯[2,3-b]吡啶類化合物(3)；在Pd(OAc)2/dppf/Et3N催化下，3與丙烯酸乙酯經(jīng)過(guò)Heck偶聯(lián)反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體E)-1-Ts-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基-1-烯基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(4)；以Pd(OH)2為催化劑，4經(jīng)常壓催化氫化得5； 5經(jīng)脫除Ts保護(hù)基及酯水解[10]得6(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和 HR-MS表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

500D 型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varain Mercury-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent LC/MSD TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

1按文獻(xiàn)[7]方法合成；硅膠 200 目～300目，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為化學(xué)純或分析純。

1．2 合成

(1) 2的合成[8]

在反應(yīng)瓶中加入1 508 mg(2.94 mmol)的DMF(10 mL)溶液，冷卻至0 ℃，攪拌下緩慢滴加NBS 523 mg(2.94 mmol)的DMF(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。倒入冰水中，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體2 630 mg，收率90%， m.p.215 ℃～217 ℃；1H NMRδ： 12.87(s, 1H, NH), 8.50(d,J=3.3 Hz, 1H), 7.99(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.26(dd,J=7.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.37(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.36(t,J=7.2 Hz, 3H)； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C10H9N2O2Br{[M+H]+} 268.992 0, found 268.991 9。

(2)3的合成[9]

在反應(yīng)瓶中依次加入2 3.0 g(11.2 mmol)的二氯甲烷(45 mL)和DMF(30 mL)溶液，4-二甲氨基吡啶(DMAP)2.0 g(16.7 mmol)和三乙胺4.5 g(45 mmol)，攪拌下于40 ℃緩慢滴加對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)6.4 g(33.5 mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)6 h。減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯30 mL，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=15 ∶1]純化得白色粉末33.9 g，收率90%， m.p.121 ℃～122 ℃；1H NMRδ： 8.59(d,J=4.8 Hz, 1H), 8.03～8.07(m, 3H), 7.48～7.52(m, 3H), 4.49(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.40(t,J=7.2 Hz, 3H)； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C17H16N2O4SBr{[M+H]+} 423.000 9, found 423.000 8。

(3)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3300 mg(0.71 mmol)的無(wú)水DMF(10 mL)溶液， Pd(OAc)232 mg(0.14 mmol)， dppf 157 mg(0.28 mmol)，三乙胺359 mg(3.55 mmol)和丙烯酸乙酯710 mg(7.1 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于85 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯20 mL，依次用飽和NH4Cl溶液和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=15 ∶1)純化得類白色固體4276 mg，收率88%， m.p.136 ℃～138 ℃；1H NMR(氘代丙酮)δ： 8.56(dd,J=4.5 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.50(d,J=7.8 Hz, 1H), 8.22(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.80(d,J=16.5 Hz, 1H), 7.45～7.50(m, 3H), 6.68(d,J=16.5 Hz, 1H), 4.59(q,J=7.2 Hz, 2H), 4.24(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 1.48 (t,J=7.2 Hz, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H)； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C22H23N2O6S{[M+H]+} 423.000 9, found 443.127 2。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4160 mg(0.36 mmol)的三氟乙醇(20 mL)溶液，氫氧化鈀32 mg，攪拌下于室溫常壓氫化反應(yīng)12 h。過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(20 mL)，依次用飽和NaHCO3溶液和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水MgSO4干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=15 ∶1)純化得白色固體5100 mg，收率63%， m.p.81 ℃～82 ℃；1H NMR(氘代丙酮)δ： 8.48(d,J=3.9 Hz, 1H), 8.17(d,J=8.1 Hz, 3H), 7.45(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.35(dd,J=7.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.49(q,J=7.2 Hz, 2H), 4.02(q,J=7.2 Hz, 2H), 3.12(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.66(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.41(s, 3H), 1.44(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.11(t,J=6.9 Hz, 3H)； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C22H25N2O6S{[M+H]+}445.142 8, found 443.143 0。

(5)6的合成[10]

在反應(yīng)瓶中加入5210 mg(0.47 mmol)的THF(4 mL)和乙醇(2 mL)溶液，攪拌下滴加1 mol·L-1氫氧化鈉溶液(4 mL)，滴畢，于90 ℃反應(yīng)3 h。減壓蒸除溶劑，加水15 mL，用乙酸乙酯(2×5 mL)洗滌，分液，水相用1 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 3(析出固體)，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體660 mg，收率65%， m.p.278 ℃～280 ℃；1H NMRδ： 13.63(brs, 1H), 12.00(s, 1H), 8.38(dd,J=4.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.14(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.11(dd,J=7.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.26(t,J=7.5 Hz, 2H), 2.54(t,J=7.8 Hz, 2H)； HR-ESI-MSm/z: Calcd for C11H11N2O4{[M+H]+} 235.071 3, found 235.071 5。

2 結(jié)果與討論

2．1 Heck反應(yīng)條件的優(yōu)化

合成路線中的關(guān)鍵步驟是在氮雜吲哚的3-位引入丙烯酸酯側(cè)鏈,其方法主要有3-醛基吲哚的Wittig反應(yīng)， 3-溴吲哚的Heck反應(yīng)，鈀催化的3-位未取代吲哚的直接官能團(tuán)化。到目前為止，只有一篇文獻(xiàn)[11]報(bào)道了3-醛基氮雜吲哚的Wittig反應(yīng)引入丙烯酸酯側(cè)鏈。本文探索了采用Heck反應(yīng)(3→4)在氮雜吲哚的3-位引入丙烯酸酯側(cè)鏈，并對(duì)催化體系中的鈀催化劑、配體、溶劑和堿條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果分別見(jiàn)表1和表2。

表 1 配體對(duì)Heck偶聯(lián)反應(yīng)的影響aTable 1 Effect of the ligand on the Heck coupling reaction

a反應(yīng)條件：n(3) ∶n(丙烯酸乙酯)∶n[Pd(OAc)2] ∶n(配體) ∶n(Et3N)=1.0 ∶10.0 ∶0.2 ∶0.4 ∶5.0, 其余反應(yīng)條件同1.2(3);b分離收率

表 2 鈀催化劑和溶劑對(duì)Heck偶聯(lián)反應(yīng)的影響aTable 2 Effect of the palladium and solvent on Heck coupling reaction

a反應(yīng)條件：n(3) ∶n(丙烯酸乙酯) ∶n(鈀催化劑) ∶n(dppf) ∶n(Et3N)=1 ∶10 ∶0.2 ∶0.4 ∶5 in DMF;bn(3) ∶n(丙烯酸乙酯) ∶n[Pd(OAc)2] ∶n(dppf) ∶n(Et3N)=1 ∶10 ∶0.2 ∶0.4 ∶5；c分離產(chǎn)率；其余同表1

從表1可以看出，催化體系中的配體對(duì)Heck偶聯(lián)反應(yīng)有顯著的影響。以DMF為溶劑，Pd(OAc)2為催化劑，三乙胺為堿時(shí)，分別以P(o-tol)3, PPh3, BINAP, (t-Bu)3P 或 Xantphos為配體時(shí)，收率28%～48%。以dppf(No.6)或(Cy)3P(No.7)為配體時(shí)，反應(yīng)收率顯著提高，分別為88%和77%?；谝陨辖Y(jié)果，以dppf為配體，對(duì)鈀催化劑、溶劑和堿進(jìn)一步優(yōu)化，以期獲得更理想的收率。

從表2可以看出，以Pd2(dba)3(No.2)或Pd(PPh3)2Cl2(No.3)替換Pd(OAc)2(No.1), Heck反應(yīng)收率顯著降低，分別為32%和38%。溶劑的性質(zhì)對(duì)反應(yīng)也有顯著影響，以1,4-二氧六環(huán)(No.5)或甲苯(No.6)為溶劑時(shí)，收率分別為30%和26%，以DMF(No.4)為溶劑可以獲得較高的收率(88%)。催化體系中堿的選擇也是至關(guān)重要的，當(dāng)采用Cs2CO3， CsF 或者K3PO4等無(wú)機(jī)堿時(shí)，對(duì)甲苯磺?；苋菀酌摮?。

綜上所述，最佳Heck反應(yīng)條件為：以無(wú)水DMF為溶劑，Pd(OAc)2為催化劑， dppf為配體和三乙胺為堿，反應(yīng)收率達(dá)88%。

該方法是在氮雜吲哚環(huán)3-位引入丙酸側(cè)鏈的重要方法之一，為合成3-(2-羧基乙基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-2-甲酸類化合物提供了新的選擇。

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