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    新型2-羥乙基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮脂肪酸酯的合成及其抑菌活性

    2013-11-19 07:36:52游誠(chéng)航王向輝尹學(xué)瓊楊建新
    合成化學(xué) 2013年2期
    關(guān)鍵詞:淡黃色噻唑陽(yáng)性菌

    游誠(chéng)航, 王向輝, 尹學(xué)瓊, 楊建新, 林 強(qiáng)

    (1. 海南大學(xué) 材料與化工學(xué)院 海南省精細(xì)化工工程技術(shù)研究中心,海南 ???570228; 2. 昆明理工大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院,云南 昆明 650093; 3. 海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,海南 ???571158)

    苯并[d]異噻唑類化合物是一類具有廣泛活性的化合物,如抗菌[1,2],抗真菌[3],抗HIV[4],抗血小板凝集[5],抗精神病[6]等生物活性,因此,苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮類化合物被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥開發(fā)及工農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。Giuseppe Pagani等[7]首次制備了2-羥乙基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮(2);研究顯示2對(duì)微生物表現(xiàn)出一定的抑制活性;通過(guò)羥基位的結(jié)構(gòu)修飾可以改善2對(duì)真菌的抑制活性。

    Scheme1

    本文以苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮(1)為起始原料,與氯乙醇發(fā)生取代反應(yīng)制得2;2與脂肪酸(3a~3i)在DCC(N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺)及DMAP(二甲氨基吡啶)作用下完成酯化反應(yīng)合成了九個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的2-[3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)-基]乙醇脂肪酸酯(4a~4i, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和元素分析表征。初步體外抑菌活性測(cè)試結(jié)果表明,4對(duì)六種實(shí)驗(yàn)菌(白色葡萄球菌,金黃色葡萄球菌,枯草芽孢桿菌,大腸桿菌,銅綠假單胞桿菌和肺炎克雷伯氏菌)均表現(xiàn)出不同程度的抑菌活性,尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌,用藥量32 μg·mL-1時(shí)抑菌率在90%以上。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    XT4-100A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);BRUKER AV-400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Biorad FT 40型紅外光譜儀(KBr壓片);Vario MICRO Cube型元素分析儀;MCR-3型微波反應(yīng)器。

    所用試劑均為化學(xué)純或分析純;二氯甲烷使用前經(jīng)無(wú)水處理。

    1.2 合成

    (1) 2的合成

    在反應(yīng)瓶中加入NaOH 0.8 g的水(25 mL)溶液,攪拌下依次加入11.5 g(10 mmol)和氯乙醇4 mL(60 mmol);置微波反應(yīng)器中,磁力攪拌,微波(400 W)輻射下于75 ℃反應(yīng)2 h。減壓蒸除溶劑得黏稠液體,用二氯甲烷(200 mL)溶解,無(wú)水硫酸鎂干燥,抽濾,濾液減壓蒸除溶劑,殘余物用混合溶劑[A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=3 ∶1]重結(jié)晶得淡黃色針狀結(jié)晶2,產(chǎn)率83.3%, m.p.111 ℃~113 ℃;1H NMRδ: 3.67~3.70(t, 2H, CH2), 3.88~3.91(t, 2H, CH2), 5.06(s,1H, OH), 7.42~7.97(m, 4H, PhH); IRν: 2 914, 1 710, 1 647, 1 421, 1 329, 1 218, 1 052, 743, 684 cm-1。

    (2)4a~4i的合成

    在圓底燒瓶中加入2 10 mmol,3a~3i12 mmol,催化量DMAP及二氯甲烷20 mL,攪拌使其完全溶解;冰浴冷卻下加入DCC 13 mmol,反應(yīng)2 h~12 h。過(guò)濾,濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶3)分離得4a~4i。

    4a: 淡黃色黏稠物,產(chǎn)率63.7%;1H NMRδ: 2.01(s, 3H, CH3), 4.07~4.10(t, 2H, CH2), 4.27~4.30(t, 2H, CH2), 7.43~7.99(m, 4H, ArH); IRν: 3 000, 1 740, 1 658, 1 447, 1 338, 1 228, 1 042, 741, 674 cm-1; Anal.calcd for C11H11NO3S: C 55.79, H 4.38, N 6.19, S 13.32; found C 55.7, H 4.64, N 5.91, S 13.5。

    4b: 淡黃色黏稠物,產(chǎn)率90%;1H NMRδ: 0.95~0.99(t, 3H), 2.24~2.30(m, 2H), 4.07~4.10(t, 2H), 4.28~4.30(t, 2H), 7.38~7.96(m, 4H); IRν: 2 890, 1 738, 1 657, 1 448, 1 337, 1 177, 1 082, 741, 674 cm-1; Anal.calcd for C12H13NO3S: C 57.01, H 5.14, N 5.11, S 12.89; found C 57.37, H 5.18, N 5.58, S 12.75。

    4c: 淺粉色黏稠物,產(chǎn)率87.2%;1H NMRδ: 0.82~0.85(t, 3H), 1.53~1.57(m, 2H), 2.27~2.31(t, 2H), 4.17~4.17(t, 2H), 4.35~4.38(t, 2H), 7.45~8.03(m, 4H); IRν: 3 963, 1 737, 1 660, 1 449, 1 337, 1 173, 1 081, 741, 673 cm-1; Anal.calcd for C13H15NO3S: C 58.72, H 5.42, N 5.38, S 11.74; found C 58.78, H 5.66, N 5.28, S 12.08。

    4d: 淡黃色黏稠物,產(chǎn)率55.6%;1H NMRδ: 0.71~0.74(t, 3H), 1.10~1.19(m, 2H), 1.37~1.45(m, 2H), 4.08~4.10(t, 2H), 4.28~4.31(t, 2H), 7.38~7.96(m, 4H); IRν: 2 958, 1 738, 1 664, 1 449, 1 337, 1 170, 1 107, 742, 674 cm-1; Anal.calcd for C14H17NO3S: C 60.31, H 6.29, N 5.47, S 11.54; found C 60.22, H 6.09, N 5.02, S 11.47。

    4e: 淡黃色黏稠物,產(chǎn)率65.2%;1H NMRδ: 0.79~0.82(t, 3H), 1.14~1.21(m, 2H), 1.46~1.53(m, 2H), 2.27~2.31(t, 2H), 4.16~4.18(t, 2H), 4.36~4.39(t, 2H), 7.44~8.02(m, 4H); IRν: 2 955, 2 866, 1 738, 1 664, 1 449, 1 337, 1 167, 1 104, 741, 674 cm-1; Anal.calcd for C15H19NO3S: C 61.57, H 7.07, N 4.63, S 10.61; found C 61.43, H 6.48, N 4.78, S 10.92。

    4f: 淡黃色黏稠物,產(chǎn)率62.6%;1H NMRδ: 0.83~0.86(t, 3H), 1.15~1.27(m, 16H), 1.44~1.50(t, 2H), 4.11~4.13(t, 2H), 4.31~4.34(t, 2H), 7.42~7.99(m, 4H); IRν: 2 925, 2 853, 1 740, 1 667, 1 450, 1 336, 1 162, 1 114, 741, 673 cm-1; Anal.calcd for C21H31NO3S: C 67.08, H 8.05, N 3.86, S 8.31; found C 66.84, H 8.22, N 3.71, S 8.49。

    4g: 淡黃色蠟狀固體,產(chǎn)率56.5%, m.p.40 ℃~42 ℃;1H NMRδ: 0.83~0.86(t, 3H), 1.14~1.27(m, 20H), 1.45~1.48(m, 2H), 2.25~2.28(t, 2H), 4.09~4.11(t, 2H), 4.29~4.32(t, 2H), 7.41~7.99(m, 4H); IRν: 2 924, 2 853, 1 740, 1 667, 1 449, 1 335, 1 163, 1 114, 740, 673 cm-1; Anal.calcd for C23H35NO3S: C 67.62, H 8.47, N 3.24, S 7.75; found C 68.15, H 8.22, N 3.46, S 7.90。

    4h: 淡黃色固體,產(chǎn)率70.1%, m.p.88 ℃~89 ℃;1H NMRδ: 1.81(s, 3H), 4.12~4.14(t, 2H), 4.14~4.38(t, 2H), 5.83~5.87(d, 1H), 6.22~6.29(m, 2H), 7.20~7.22(d, 1H), 7.43~7.88(m, 4H); IRν: 3 326, 2 930, 2 850, 1 720, 1 661, 1 448, 1 330, 1 241, 1 138, 738, 671 cm-1; Anal.calcd for C15H15NO3S: C 62.65, H 5.02, N 4.85, S 11.19; found C 62.28, H 5.19, N 4.84, S 11.07。

    4i: 淺黃色固體,產(chǎn)率80.7%, m.p.73 ℃~74 ℃;1H NMR : 4.13~4.16(t, 2H), 4.39(s, 2H), 4.42~4.45(t, 2H), 7.44~8.00(m, 4H); IR : 3 114, 3 000, 1 758, 1 643, 1 416, 1 343, 1 169, 1 020, 744, 675 cm-1; Anal.calcd for C11H10NO3SCl: C 48.51, H 3.75, N 4.91, S 11.51; found C 48.62, H 3.68, N 5.16, S 11.79。

    1.3 體外抑菌活性測(cè)試

    4的抑菌實(shí)驗(yàn)采用生長(zhǎng)速率法[8~11]。配制c分別為100 mg·L-1和 50 mg·L-1的藥液,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌(白色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌)及革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、銅綠假單胞桿菌、肺炎克雷伯氏菌)進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)(在牛肉膏培養(yǎng)基中于35 ℃培養(yǎng)48 h),通過(guò)觀察4對(duì)這四種菌的生長(zhǎng)抑制能力判斷其抑菌效果,根據(jù)菌斑直徑計(jì)算抑菌率。

    表 1 4的體外抑菌活性*Table 1 In vitro anti-bacterial activities of 4

    *革蘭氏陽(yáng)性菌: A白色葡萄球菌, B金黃色葡萄球菌, C枯草芽孢桿菌; 革蘭氏陰性菌: D大腸桿菌, E銅綠假單胞桿菌, F肺炎克雷伯氏菌

    2 結(jié)果與討論

    4的體外抑菌活性測(cè)試結(jié)果見表1。從表1可以看出,4對(duì)6種實(shí)驗(yàn)菌均有不同程度的抑制效果,且抑菌效果對(duì)革蘭性陽(yáng)性菌和革蘭性陰性菌有一定的選擇性。對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌,4的用藥劑量為32 μg·mL-1時(shí),具有非常好的抑菌效果,大部分4對(duì)金色葡萄球菌和金黃色葡萄球菌在32 μg·mL-1時(shí)抑菌率均在90%以上。4的用藥量為128 μg·mL-1時(shí)對(duì)三種革蘭氏陰性菌的抑制率在20.00%~92.70%。4對(duì)革蘭性陽(yáng)性菌的抑制作用明顯優(yōu)于對(duì)革蘭性陰性菌的抑制作用。

    從對(duì)革蘭氏陰性菌的抑菌率數(shù)據(jù)中可以看出,在相同濃度下,化合物的抑菌活性隨著取代鏈的增長(zhǎng)而呈現(xiàn)一種下降的趨勢(shì),用藥量為128 μg·mL-1時(shí),3a對(duì)三種菌的抑菌可分別達(dá)到92.37%, 50.38%和91.98%,而3g的抑菌率則分別為20.04%, 23.58%和44.55%,表明此類化合物的抑菌活性可能與化合物的極性及脂水分配系數(shù)存在一定的相關(guān)性;從3e和3h的抑菌率數(shù)據(jù)可以看出,在此類化合物中引入雙鍵可以在一定程度上改善抑菌活性;從3a和3i的抑菌率數(shù)據(jù)可以看出,引入氯,對(duì)于抑菌活性沒有明顯的作用,甚至還會(huì)使抑菌活性降低,這可能與引入氯原子后改變了化合物極性和脂水分配系數(shù)有關(guān)。

    3 結(jié)論

    本文以苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮為原料,通過(guò)兩步反應(yīng),合成了九個(gè)化合物——2-[3-氧代苯并[d]異噻唑-2(3H)-基]乙醇脂肪酸酯(4a~4i),通過(guò)1H NMR, IR, 元素分析等方法確證了其結(jié)構(gòu),并通過(guò)體外抑菌實(shí)驗(yàn)對(duì)4進(jìn)行了抑菌活性測(cè)試。

    抑菌活性測(cè)試結(jié)果表明,4a~4i對(duì)選用的六種實(shí)驗(yàn)菌均有較好的抑菌效果,尤其對(duì)于革蘭性陽(yáng)性菌,在用藥量為32 μg·mL-1時(shí)就具有非常好的抑菌效果,且絕大部分4在用藥量為32 μg·mL-1時(shí)的抑菌率均在90%以上。

    因此,2-羥乙基苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮脂肪酸酯類化合物可作為新型的抑菌劑進(jìn)行進(jìn)一步的開發(fā)與應(yīng)用,尤其是可應(yīng)用于選擇性抑制革蘭氏陽(yáng)性菌。

    致謝:感謝海南大學(xué)分析測(cè)試中心在分析測(cè)試方面的支持與幫助!

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