新型茚并[1,2-b]吲哚衍生物的綠色合成

王 英， 焦 銳

(連云港師范高等?？茖W校 化學系，江蘇 連云港 222006)

近幾十年來，水相中的有機反應倍受關(guān)注[1～4]。與普通有機溶劑相比，水具有特殊的物理、化學性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，一些有機反應在水相中進行能顯示出特殊的活性和選擇性[5～15]。

吲哚衍生物廣泛存在于自然界中，許多具有重要生理和藥理活性的天然產(chǎn)物，特別是含吲哚結(jié)構(gòu)的生物堿因其特有的抗細菌、抗真菌、消炎及抗腫瘤活性而受到了學界的廣泛關(guān)注，因而通過有機合成方法獲得具有類似結(jié)構(gòu)的吲哚衍生物也成為研究熱點[16,17]。最近的研究表明，茚并[1,2-b]吲哚衍生物是一類新穎、強效的人蛋白激酶CK2抑制劑[18]，傳統(tǒng)的有機溶劑中的合成反應已見報道[19]。

本文以五元(或六元)環(huán)狀1,3-二羰基化合物、胺(2a～2d)和水合茚三酮(1)為原料，在水相中于70 ℃反應3 h～4 h合成了7個茚并[1,2-b]吲哚衍生物(3a～3d,4a,4b,4d)和4個茚并吡咯衍生物(5a,5b,6a,6d)(Scheme 1),收率80%～90%。其中3b～3d,4～6為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和MS表征。

與文獻方法相比，該方法更為綠色、高效。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型顯微熔點儀(溫度未校正)；BRUKER DRX-500 AVANCE型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Varian 1000 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；TOF-MS型質(zhì)譜儀。

CompabcdRMeEtCH2=CHCH2-4-MeC6H4-

Scheme1

所用試劑均為化學純或分析純。

1．2 3～6的合成通法

在反應瓶中依次加入1，3-二羰基化合物0.5 mmol,2a～2d0.6 mmol和水4 mL，攪拌下加入10.5 mmol，于70 ℃反應3 h～4 h(TLC監(jiān)測)。減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]純化得3～6。

3a: 橙色固體，收率80%, m.p.127 ℃～129 ℃(128 ℃[21]);1H NMRδ: 1.10(s, 6H), 1.90(s, 2H), 2.29(s, 2H), 3.04(s, 3H), 4.35(s, 1H), 4.74(s, 1H), 7.44(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.56(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.90(d,J=7.3 Hz, 1H)；13C NMRδ： 20.3, 27.7, 33.3, 40.8, 51.1, 82.7, 101.3, 111.0, 122.9, 124.7, 126.9, 132.9, 135.7, 144.0, 160.5, 187.9, 197.4； IRν： 3 381, 2 949, 1 724, 1 608, 1 517, 1 395, 1 244, 1 159, 945, 858, 773 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C18H19NO4{[M+H]+}313.131 4, found 313.131 0。

3b: 橙色固體，收率87%, m.p.113 ℃～115 ℃;1H NMRδ: 1.10(s, 6H), 1.20(t,J=15.0 Hz, 3H), 1.88(s, 2H), 2.29(s, 2H), 2.59(q, 2H), 4.35(s, 1H), 4.74(s, 1H), 7.44(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.56(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.90(d,J=7.3 Hz, 1H)；13C NMRδ： 14.3, 27.2, 33.0, 38.9, 41.1, 51.1, 83.0, 98.8, 111.0, 122.9, 124.7, 126.9, 132.9, 135.7, 144.0, 160.5, 198.9, 198.9； IRν： 3 381, 2 949, 1 724, 1 608, 1 517, 1 395, 1 244, 1 159, 945, 858, 773 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C19H21NO4{[M+H]+}327.147 1, found 327.146 9。

3c: 橙色固體，收率80%, m.p.114 ℃～116 ℃;1H NMRδ: 1.10(s, 6H), 1.19(s, 2H), 2.13(s, 2H), 3.22 (d,J=15.1 Hz, 2H), 4.35(s, 1H), 4.74(s, 1H), 5.19(dd,J=10.1 Hz, 5.1 Hz, 2H), 5.22(dd,J=10.1 Hz, 5.1 Hz, 2H), 5.87(m, 1H), 7.26(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.49(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.68(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.79(d,J=7.3 Hz, 1H)；13C NMRδ： 27.2, 33.0, 41.1, 46.0, 51.1, 83.0, 99.2, 111.0, 117.4, 122.9, 124.7, 126.9, 132.9, 132.9, 135.7, 144.0, 160.5, 198.9, 198.9； IRν： 3 381, 2 949, 1 724, 1 608, 1 517, 1 395, 1 244, 1 159, 945, 858, 773 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C20H21NO4{[M+H]+}339.147 1, found 339.146 6。

3d: 黃色固體，收率85%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 1.10(s, 6H), 1.88(s, 2H), 2.22(s, 2H), 2.34(s, 3H), 4.75(d,J=15.1 Hz, 2H), 5.04(d,J=15.0 Hz, 2H), 5.17(s, 1H), 5.29(s, 1H), 7.11(d,J=7.3 Hz, 4H), 7.56(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.67(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.75(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.88(t,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 27.9, 28.5, 33.0, 45.3, 50.9, 55.9, 82.7, 101.3, 111.0, 122.9, 124.7, 126.9, 128.8, 129.1, 126.0, 127.7, 133.4, 135.7, 144.0, 160.5, 197.4, 198.9； IRν： 3 275, 2 933, 1 718, 1 592, 1 478, 1 254, 1 155, 1 020, 774, 588 cm-1; HRMSm/z: Calcd for C25H25NO4{[M+H]+}403.178 4, found 403.178 3。

4a: 橙色固體，收率87%, m.p.108 ℃～110 ℃;1H NMRδ: 1.93(m, 2H), 1.98(t,J=15.0 Hz, 2H), 2.55(t,J=15.0 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 5.17(s, 1H), 5.29(s, 1H), 7.26(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.54(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.69(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.84(t,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 21.2, 22.8, 36.4, 45.3, 83.0, 101.3, 111.0, 125.9, 126.0, 127.7, 129.8, 135.2, 147.1, 164.0, 168.7, 197.4； IRν： 3 381, 2 949, 1 724, 1 608, 1 517, 1 395, 1 244, 1 159, 945, 858, 773 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C16H15NO4{[M+H]+}285.100 1, found 285.099 7。

4b: 黃色固體，收率85%, m.p.115 ℃～117 ℃;1H NMRδ: 1.11(t,J=15.2 Hz, 3H), 1.76(m, 2H), 1.96(t,J=15.0 Hz, 2H), 2.49(t,J=15.1 Hz, 2H), 2.94(t,J=15.1 Hz, 2H), 5.17(s, 1H), 5.29(s, 1H), 7.50(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.77(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.94(t,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 16.1, 21.4, 22.3, 32.7, 36.1, 83.0, 95.4, 104.4, 123.1, 130.4, 134.7, 135.4, 148.3, 164.1, 165.0, 188.5, 197.5； IRν： 3 381, 2 949, 1 724, 1 608, 1 517, 1 395, 1 244, 1 159, 945, 858, 773 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C17H17NO4{[M+H]+}299.115 8, found 299.115 8。

4d: 黃色固體，收率90%, m.p.110 ℃～112 ℃;1H NMRδ: 1.55(m, 2H), 1.67(t,J=15.1 Hz, 2H), 2.04(s, 3H), 2.34(t,J=15.1 Hz, 2H), 4.73(d,J=15.1 Hz, 2H), 5.05(d,J=15.1 Hz, 2H), 5.17(s, 1H), 5.29(s, 1H), 7.11(d,J=7.3 Hz, 4H), 7.40(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.75(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.80(t,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 20.5, 21.2, 21.3, 36.8, 44.7, 83.6, 95.0, 105.1, 122.9, 124.7, 126.9, 128.8, 129.1, 133.4, 135.3, 135.9, 144.0, 148.0, 165.4, 192.5, 197.5； IRν： 3 275, 2 933, 1 718, 1 592, 1 478, 1 254, 1 155, 1 020, 774, 588 cm-1; HRMSm/z: Calcd for C23H21NO4{[M+H]+}375.147 1, found 375.146 9。

5a: 橙色固體，收率85%, m.p.104 ℃～106 ℃;1H NMRδ: 2.06(d,J=15.0 Hz, 2H), 2.89(d,J=15.1 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 5.17 (s, 1H), 5.29(s, 1H), 7.32(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.47(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.81(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.90(t,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 30.4, 31.5, 33.3, 76.9, 105.3, 111.5, 125.9, 126.0, 127.7, 129.8, 135.2, 1447.1, 164.0, 196.4, 198.4； IRν： 3 275, 2 933, 1 718, 1 592, 1 478, 1 254, 1 155, 1 020, 774, 588 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C15H13NO4{[M+H]+}271.084 5, found 271.084 2。

5b: 黃色固體，收率80%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 1.10(t,J=15.1 Hz, 3H), 2.07(t,3J=15.0 Hz, 2H), 2.59(t,J=15.2 Hz, 2H), 2.94 (t,J=15.2 Hz, 2H), 5.17(s, 1H), 5.29 (s, 1H), 7.50(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.57(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.77(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.94(t,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 14.3, 31.4, 33.4, 38.6, 82.7, 98.5, 111.6, 123.1, 130.4, 134.7, 135.4, 148.3, 164.1, 165.0, 197.5, 198.9； IRν： 3 381, 2 949, 1 724, 1 608, 1 517, 1 395, 1 244, 1 159, 945, 858, 773 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C16H15NO4{[M+H]+}285.100 1, found 285.100 0。

6a: 橙色固體，收率87%, m.p.113 ℃～115 ℃;1H NMRδ: 3.04(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.65(s, 1H), 7.36(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.42(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.44(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.46(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.56(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.57(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.90(d,J=7.3 Hz, 1H)；13C NMRδ： 26.5, 83.2, 100.9, 105.5, 121.1, 122.9, 123.4, 124.7, 126.2, 126.9, 128.4, 132.9, 134.4, 135.7, 136.5, 144.0, 192.5, 198.2； IRν： 3 275, 2 933, 1 718, 1 592, 1 478, 1 254, 1 155, 1 020, 774, 588 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C19H13NO4{[M+H]+}319.084 5, found 319.084 4。

6d: 橙色固體，收率85%, m.p.118 ℃～120 ℃;1H NMRδ: 2.46(s, 3H), 5.10(s, 1H), 5.40(s, 1H), 6.36(d,J=15.0 Hz, 1H), 6.41(d,J=15.0 Hz, 1H), 7.35(s, 4H), 7.42(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.47( t,J=7.2 Hz, 1H), 7.52(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.55(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.59(t,J=7.3 Hz, 1H), 7.61(t,J=7.2 Hz, 1H), 7.62(d,J=7.3 Hz, 1H), 7.66(d,J=7.2 Hz, 1H)；13C NMRδ： 21.3, 47.0, 83.5, 98.3, 105.5, 121.1, 124.6, 125.1, 126.1, 126.3, 126.5, 126.8, 127.0, 128.7, 128.9, 129.0, 129.3, 131.8, 133.5, 136.5, 143.9, 145.0, 192.5, 198.2； IRν： 3 377, 2 934, 1 715, 1 600, 1 489, 1 415, 1 202, 953, 775 cm-1; HR-MSm/z: Calcd for C26H19NO4{[M+H]+}409.131 4, found 409.131 1。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

以合成3a為模板反應，對反應條件進行優(yōu)化。實驗中發(fā)現(xiàn)，室溫反應12 h幾乎沒有產(chǎn)物生成；溫度升至50 ℃反應8 h，收率62%；于70 ℃反應4 h，收率80%；于100 ℃反應4 h，收率下降至48%。推測可能的原因是高溫下甲胺(2a)揮發(fā)導致。故70 ℃為最佳反應溫度。

2.2 反應的普適性探討

反應條件同1.2，進行底物的拓展。實驗中發(fā)現(xiàn)噠咪酮和1,3-環(huán)己二酮都能很好地參與反應，對于胺類化合物，2a～2d均是優(yōu)良的反應底物，收率80%～90%。

受以上結(jié)果的啟發(fā)，我們繼續(xù)對五元環(huán)狀的1,3-二羰基化合物進行了嘗試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1,3-環(huán)戊二酮和1,3-茚二酮也能很好地發(fā)生此類反應，較高收率地獲得茚并吡咯衍生物(見Scheme 1)。

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