血氨在急診精神障礙患者鑒別診斷中的應(yīng)用研究

聶 鑫， 賀 勇， 許樹耘， 宋昊嵐， 羅通行， 高寶秀， 黃 俊， 李貴星

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川成都610041;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科，四川成都610041)

精神障礙(mental disorders)是急診醫(yī)學(xué)中常見的臨床表現(xiàn)，精神障礙的病因包括肝性腦病、酒精中毒、顱內(nèi)感染以及精神病、糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、全身感染、顱內(nèi)感染和鎮(zhèn)靜劑過量等。不同的精神障礙疾病其治療方案完全不同。因此，早期準(zhǔn)確鑒別診斷精神障礙非常重要。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是由于嚴(yán)重的急性或慢性肝臟疾病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，以代謝紊亂為基礎(chǔ)，以意識行為改變或昏迷為主要臨床表現(xiàn)的臨床綜合征。肝性腦病是精神障礙疾病中最常見的類型，而血氨［1-2］在肝性腦病發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用。我們通過對急診精神障礙患者的臨床資料及血液檢查結(jié)果進(jìn)行分析，探討肝性腦病和非肝性腦病精神障礙患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異，研究血氨在急診精神障礙鑒別診斷中的價值。

材料和方法

一、研究對象

病例組為2006年1月至2009年10月因精神障礙就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科的患者共179例，其中男153例、女26例，年齡54±15歲。所有患者臨床診斷以入院后確診為準(zhǔn)，179例患者中肝性腦病精神障礙患者74例，其中男62例、女12例，年齡為54±14歲;非肝性腦病精神障礙患者105例，其中男91例、女14例，年齡為54±17歲，包括酒精中毒性精神障礙32例、顱內(nèi)感染性精神障礙30例、精神性精神障礙25例、其他18例(包括糖尿病高滲性精神障礙、腎臟功能異常性精神障礙等)。肝性腦病的診斷依據(jù)病史及實(shí)驗(yàn)室檢查［3-4］，其他精神障礙患者診斷依據(jù)病史和實(shí)驗(yàn)室檢查。

二、儀器與試劑

生化指標(biāo)檢測采用Roche Modular-P800全自動生化分析儀(瑞士Roche公司)和配套試劑及校準(zhǔn)品進(jìn)行測定;血氨采用Johnson VITROS-250干化學(xué)分析儀(美國Johnson公司)和配套試劑及校準(zhǔn)品進(jìn)行測定;血常規(guī)指標(biāo)采用Sysmex XE-2100全自動血液分析儀(日本Sysmex公司)及配套試劑進(jìn)行測定;血凝指標(biāo)采用Sysmex CA-7000全自動血凝分析儀(日本Sysmex公司)及德國Dade Behring公司試劑進(jìn)行測定;血?dú)夥治霾捎肦oche cobas b221全自動血?dú)夥治鰞x(瑞士Roche公司)及配套試劑及校準(zhǔn)品進(jìn)行測定。

三、方法

所有受試者入院時采集4管肘靜脈血，包括肝素抗凝管用于血氨分析，無添加劑管用于生化指標(biāo)分析，枸椽酸鈉抗凝管用于血凝指標(biāo)分析，EDTA鉀鹽抗凝管用于血常規(guī)分析。另外，采集橈動脈肝素抗凝血用于血?dú)夥治?。生化管離心分離血清，用于肝功能［包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)］、腎功能［尿素(Urea)、肌酐(Cr)］、血糖(Glu)、電解質(zhì)［鈉(Na+)、鉀(K+)、氯(Cl－)］分析。枸椽酸鈉抗凝血和肝素抗凝血離心分離血漿，用于血凝指標(biāo)［包括凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)］和血氨分析。血常規(guī)［紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板計數(shù)(PLT)］及血?dú)庵笜?biāo)［pH值、二氧化碳分壓(PCO2)、氧分壓(PO2)］均將全血樣本混勻后上機(jī)分析。樣本采集、處理、分析均按實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作程序(standard operation process，SOP)進(jìn)行。血氨、血?dú)?、血液常?guī)和血凝分析均在30 min內(nèi)完成，生化分析在60 min內(nèi)完成。本實(shí)驗(yàn)室通過美國病理學(xué)家協(xié)會(College of American Pathologists，CAP)實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可，所有分析指標(biāo)均通過CAP能力驗(yàn)證(proficiency test，PT)，所有測定項(xiàng)目均在每日質(zhì)控在控后進(jìn)行測定，保證檢測數(shù)據(jù)的可靠性。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料采用±s表示，非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)(M)［四分位數(shù)間距(QL～QU)］表示。臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)，非正態(tài)分布連續(xù)變量資料(血氨)采用威爾科克遜秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon rank sum test)，正態(tài)分布連續(xù)計量資料采用成組t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、急診精神障礙患者臨床基本資料

通過HIS系統(tǒng)收集整理精神障礙患者的臨床基本資料，包括年齡、性別、臨床癥狀及基礎(chǔ)疾病等情況，見表1。肝性腦病精神障礙患者均患有肝硬化，部分合并腎功能障礙，多數(shù)伴有消化道出血及感染。非肝性腦病精神障礙患者除酒精物質(zhì)依賴外，還存在糖尿病、腦萎縮、腎功能障礙等，且多數(shù)有感染癥狀。2組間精神障礙程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，非肝性腦病精神障礙患者以輕、中度為主，而肝性腦病精神障礙患者以中、重度為主。

二、急診精神障礙患者病因分析

精神障礙患者的臨床診斷以入院后確診結(jié)果為準(zhǔn)。在179例患者中，各種精神障礙患者比例分別為肝性腦病74例(41.3%)、酒精中毒32例(17.9%)、顱內(nèi)感染 30 例(16.8%)、精神性精神障礙25例(13.9%)、腎功能障礙 6 例(3.3%)、糖尿病4例(2.2%)、其他8例(4.5%)。肝性腦病是急診精神障礙發(fā)生的主要原因。

三、肝性腦病精神障礙組和非肝性腦病精神障礙組的實(shí)驗(yàn)室檢查

肝性腦病精神障礙組TBil、DBil、ALP、Urea、Cr、K+、pH值、PT高于非肝性腦病精神障礙組(P＜0.05、P＜0.001)，Alb、Na+、PCO2、RBC、WBC、PLT、FIB低于非肝性腦病精神障礙組(P＜0.01、P＜0.001)，ALT、AST、TP、GGT、Glu、Cl－、PO2、TT 在2 組間無差異(P＞0.05)。見表2、3。

四、肝性腦病精神障礙組與非肝性腦病精神障礙組血氨水平分析

肝性腦病精神障礙組血氨水平高于非肝性腦病精神障礙組(P＜0.001)。非肝性腦病精神障礙組中酒精中毒患者的血氨水平高于其他3組(P＜0.05)，見表4。

五、血氨診斷肝性腦病精神障礙患者的ROC曲線

血氨診斷肝性腦病精神障礙的ROC曲線見圖1，其 ROC曲線下面積(AUC)為0.895(P＜0.001)。以血氨35μmol/L作為診斷肝性腦病界值時，其敏感性為0.784、特異性為0.810、陰性預(yù)測值為0.857;以50μmol/L作為診斷界值時，其敏感性為0.676、特異性為0.962、陽性預(yù)測值為0.929、陰性預(yù)測值為0.821，見表5。結(jié)合本研究結(jié)果，血氨為50μmol/L可作為肝性腦病的參考診斷界值。

表1 精神障礙患者的臨床基本資料

表2 肝性腦病精神障礙組和非肝性腦病精神障礙組生化指標(biāo)結(jié)果

表3 肝性腦病精神障礙組和非肝性腦病精神障礙組其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查結(jié)果

表4 肝性腦病精神障礙組和非肝性腦病精神障礙組血氨水平比較

圖1 血氨診斷肝性腦病精神障礙的ROC曲線

表5 不同血氨水平診斷肝性腦病的評價

討 論

精神障礙是臨床常見的綜合癥，常由多種病因引起，除去腦外傷性所致精神障礙，臨床常見的有肝性腦病、酒精中毒、顱內(nèi)感染、精神性精神障礙等，其中肝性腦病是導(dǎo)致精神障礙的重要原因。臨床工作中常出現(xiàn)因診斷不準(zhǔn)確而將患者收入錯誤科室的現(xiàn)象。因此，及時、準(zhǔn)確對精神障礙病因做出判斷是正確治療精神障礙的關(guān)鍵［5］。

肝性腦病精神障礙與非肝性腦病精神障礙在基礎(chǔ)疾病種類明顯不同，肝性腦病患者以肝功能不全為主，并伴有消化道出血和感染，其意識障礙程度以中、重度為主，多數(shù)患者有腎功能障礙。而非肝性腦病精神障礙患者多數(shù)肝功能正常，多數(shù)有感染存在而消化道出血少見，其意識障礙程度以輕、中度為主，腎功能障礙發(fā)生率明顯低于肝性腦病患者。

肝性腦病精神障礙患者TBil、DBil、Urea、Cr、PT均高于非肝性腦病精神障礙患者(P＜0.05、P＜0.001)，而 Alb、FIB 低于非肝性腦病精神障礙患者(P＜0.001)，表明肝性腦病患者由于肝功能嚴(yán)重衰竭而導(dǎo)致其生物轉(zhuǎn)化能力和合成功能明顯受損。值得注意的是肝性腦病精神障礙組Urea、Cr均高于非肝性腦病精神障礙組(P＜0.001、P＜0.05)，表明肝性腦病患者易發(fā)生腎功能障礙。前期研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者發(fā)生肝腎綜合征的比例為39.7%，同時也發(fā)現(xiàn)血氨水平和腎功能障礙程度明顯相關(guān)(r=0.874)，其原因一方面是肝功能減退使Alb合成減少，血液膠體滲透壓降低造成血容量減少，進(jìn)而引發(fā)腎前性的腎功能減退;另一方面肝功能障礙使血液中的毒性物質(zhì)增多造成腎功能的損傷。實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果與肝性腦病多伴有腎功能障礙的臨床資料一致。

血?dú)鈱?shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肝性腦病組pH值升高而PCO2降低，表明肝性腦病患者的血液表現(xiàn)為堿性?？赡苁且蚋涡阅X病患者處于應(yīng)激狀態(tài)，肺表現(xiàn)為過度通氣造成。據(jù)報道文獻(xiàn)［1，6］，pH值升高使血液中銨離子(NH+4)轉(zhuǎn)變?yōu)榘痹龆?，而氨更易通過血腦屏障發(fā)揮毒性作用，加重肝性腦病的發(fā)展。肝硬化患者發(fā)生腦病一方面和血氨有關(guān)，同時和血液中的酸堿度也密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也解釋了長期困擾研究者的問題，即肝硬化患者發(fā)生腦病與血氨水平并不完全一致的現(xiàn)象。因此，肝性腦病的發(fā)生和氨水平密切相關(guān)，同時也受其他因素的影響。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝性腦病精神障礙組PLT水平明顯降低，其原因可能與肝性腦病患者多患有肝硬化，消化道出血消耗增多，同時乙型肝炎性肝硬化可致循環(huán)免疫復(fù)合物沉積引起血小板溶解及造血干細(xì)胞功能減退、繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)造成血小板破壞增多等有關(guān)［7-8］。

目前國內(nèi)外認(rèn)為肝性腦病發(fā)生由多種機(jī)制引起［9-11］，但仍以氨中毒學(xué)說為中心，大量研究表明氨濃度升高是引發(fā)肝性腦病的主要原因。有研究證實(shí)肝硬化患者的腸道狀態(tài)與氨的產(chǎn)生和吸收密切相關(guān)［12］。氨主要在腸道吸收，少部分來自組織代謝，進(jìn)入血液中的氨在肝臟通過鳥羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素后由腎臟排除［13］。當(dāng)肝功能發(fā)生障礙時，鳥羧酸循環(huán)能力降低導(dǎo)致血氨水平升高。另外由于肝腎綜合征的形成使腎臟排出尿素減少，尿素經(jīng)血液彌散進(jìn)入腸道增多，在腸道細(xì)菌尿素酶作用下分解成氨，氨經(jīng)腸道吸收使血氨進(jìn)一步升高。本研究結(jié)果顯示肝性腦病精神障礙患者血氨水平高于非肝性腦病精神障礙患者(P＜0.001)。當(dāng)血氨≥50μmol/L時發(fā)生肝性腦病的可能性高達(dá)92.9%。隨著血氨水平的增高，陽性預(yù)測值也增高，見圖1。因此，血氨水平能較好地鑒別診斷肝性腦病精神障礙患者與非肝性腦病精神障礙患者，以便盡早做出治療方案。

本研究表明血氨可用于肝性腦病的診斷和發(fā)生精神障礙患者的鑒別診斷。進(jìn)一步分析ROC曲線結(jié)果，建議將50μmol/L作為血氨鑒別診斷肝性腦病等急診精神障礙疾病的參考界值。

綜上所述，通過將血氨用于急診精神障礙患者的早期鑒別診斷，有利于患者及時收入相應(yīng)的科室，從而得到及時的治療，有利于患者早日康復(fù)。

［1］Ott P，Larsen FS.Blood-brain barrier permeability to ammonia in liver failure:a critical reappraisal［J］.Neurochem Int，2004，44(4):185-198.

［2］Jalan R，Bernuau J.Induction of cerebral hyperemia by ammonia plus endotoxin:does hyperammonemia unlock the blood-brain barrier［J］.J Hepatol，2007，47(2):168-171.

［3］Ferenci P，Lockwood A，Mullen K，etal.Hepatic encephalopathy-definition，nomenclature，diagnosis，and quantification:final report of the working party at the11th World Congresses of Gastroenterology，Vienna，1998［J］.Hepatology，2002，35(3):716-721.

［4］王宇明.肝性腦病的定義、命名和診斷［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(5):305-306.

［5］Ginès P.Diagnosis and treatment of hepatorenal syndrome［J］. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol，2000，14(6):945-957.

［6］Charbel FT，Du X，Hoffman WE，etal.Brain tissue PO(2)，PCO(2)，and pH during cerebral vasospasm［J］.Surg Neurol，2000，54(6):432-437.

［7］Ismail FW，Shah HA，Hamid S，etal.Noninvasive predictors of large varices in patients hospitalized with gastroesophageal variceal hemorrhage［J］.Hepatol Int，2008，2(1):124-128.

［8］Agha A，Anwar E，Bashir K，etal.External validation of the platelet count/spleen diameter ratio for the diagnosis of esophageal varices in hepatitis C virusrelated cirrhosis［J］.Dig Dis Sci，2009，54(3):654-660.

［9］Weissenborn K，Ahl B，F(xiàn)ischer-Wasels D，etal.Correlations between magnetic resonance spectroscopy alterations and cerebral ammonia and glucose metabolism in cirrhotic patients with and without hepatic encephalopathy［J］.Gut，2007，56(12):1736-1742.

［10］Shawcross DL，Wright G，Olde Damink SW，etal.Role of ammonia and inflammation in minimal hepatic encephalopathy［J］.Metab Brain Dis，2007，22(1):125-138.

［11］Odeh M，Sabo E，Srugo I，etal.Relationship between tumor necrosis factor-alpha and ammonia in patients with hepatic encephalopathy due to chronic liver failure［J］.Ann Med，2005，37(8):603-612.

［12］賀 勇，高寶秀，楊正兵，等.肝硬化患者消化道狀態(tài)與血氨的關(guān)系研究［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2012，27(1):44-47.

［13］Hawrot-Kawecka AM，Kawecki GP，Dulawa J.Hyperammonemia typeⅡas an example of urea cycle disorder［J］.Wiad Lek，2006，59(7-8):512-515.