兒童惡性腫瘤化療后相關(guān)死亡原因分析

毛彥娜，劉 煒，李彥格，宋麗麗，周建文，管玉潔

(鄭州市兒童醫(yī)院血液腫瘤科 河南鄭州 450052)

惡性腫瘤目前仍是導(dǎo)致兒童死亡的主要原因，最常見的兒童惡性腫瘤為白血病、淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦瘤及軟組織腫瘤等，隨著腫瘤化療方案的不斷優(yōu)化，目前5 a無事件生存率(evant free survival，EFS)已得到顯著提高，但仍有很多患兒因化療后各種并發(fā)癥死亡。為進(jìn)一步降低兒童惡性腫瘤的死亡率、提高生存率，現(xiàn)對(duì)血液腫瘤科惡性腫瘤患兒化療后死亡原因進(jìn)行分析與總結(jié)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2002年2月至2011年5月在鄭州市兒童醫(yī)院血液腫瘤科明確診斷為惡性腫瘤并住院治療的患兒共995例，化療后死亡共82例，男58例，女孩24例，年齡為8個(gè)月～12歲，中位年齡7歲，院外死亡者不納入統(tǒng)計(jì)。

1.2 診斷分類 所有診斷明確的病例均通過骨髓形態(tài)及細(xì)胞化學(xué)染色、骨髓免疫學(xué)分型及組織活檢病理學(xué)診斷。82例死亡病例中急性淋巴細(xì)胞白血病占38例、急性髓系白血病16例、噬血細(xì)胞綜合癥13例、神經(jīng)母細(xì)胞瘤8例、非霍奇金淋巴瘤3例、橫紋肌肉瘤2例、腎母細(xì)胞瘤2例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，樣本率間比較用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料的均數(shù)采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 骨髓抑制期內(nèi)合并感染死亡率居死亡原因之首 82例死亡病人中，臨床符合感染死亡病人58例(明確病原學(xué)檢查的26例)，原發(fā)病相關(guān)死亡的16例(化療后復(fù)發(fā)的10例，化療后原發(fā)病未緩解或進(jìn)展6例)，單純化療中出血的4例，腫瘤溶解綜合征2例，應(yīng)用左旋門冬酰胺酶后引起急性壞死性胰腺炎的2例。

2.2 合并癥相關(guān)死亡分析 感染相關(guān)死亡是最主要的致死原因，就感染的可能影響因素分析見表1。

表1 不同影響因素感染相關(guān)死亡病例分析［n，(%)］

2.2.1 感染與原發(fā)病的種類:82例明確診斷的惡性腫瘤死亡患兒中根據(jù)疾病種類的不同，感染相關(guān)死亡發(fā)生率為:淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤占80%、非淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤占59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.523，P=0.000)。

2.2.2 感染與白細(xì)胞計(jì)數(shù):對(duì)82例死亡患兒的外周學(xué)白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析回示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L的42例患兒中合并感染死亡的36例(86%)，白細(xì)胞≥1.0×109/L的40例患兒中合并感染死亡的22例(55%)，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.475，P=0.000)。

2.2.3 感染與治療階段:本組82例死亡患兒中12例死于化療前，但無感染相關(guān)死亡，誘導(dǎo)緩解治療階段死亡的占39例(87%)，緩解后化療感染死亡相關(guān)的占19例(76%)，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.415，P=0.001)。

2.2.4 感染病原菌:58例感染相關(guān)死亡的患兒中明確病原菌的有26例，各種不同的病原菌發(fā)生感染32例次，革蘭氏陰性菌發(fā)生例次最多16例次，其中大腸埃希菌占6例次，肺炎克雷伯菌4例次，銅綠假單胞菌2例次;革蘭氏陽性球菌感染6例次，主要包括金黃色葡萄球菌3例次，糞腸球菌及草綠色鏈球菌各1例次;真菌感染10例次，曲霉菌及念珠菌各5例次。主要感染部位為肺部感染，其次為菌血癥及腸道感染。

3 討論

過去幾十年中化療經(jīng)歷了由單一化療藥物治療到多藥聯(lián)合化療的演變使得惡性腫瘤的預(yù)后有了不同程度的提高，但惡性腫瘤特別是白血病及淋巴瘤化療后感染仍然是腫瘤病人治療相關(guān)死亡的主要原因［1］，部分病人感染原及感染部位明確，使抗感染治療有的放矢，預(yù)后及治療費(fèi)用均易于估計(jì)。但有相當(dāng)大一部分病人為粒細(xì)胞低下伴發(fā)熱，感染原及感染部位不明確，依賴于經(jīng)驗(yàn)性治療，當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療無效時(shí)，臨床治療變得較為困難，因此預(yù)防及控制感染仍是降低治療相關(guān)性并發(fā)癥死亡的重要措施。

本組資料中顯示化療后感染的主要病原菌為革蘭氏陰性桿菌，感染部位主要為肺部與國內(nèi)報(bào)道相一致［2］，另外近年真菌感染呈上升趨勢，其發(fā)病率僅次于革蘭氏陰性桿菌，深部侵襲性曲霉菌在真菌感染中占首位，其臨床表現(xiàn)常不典型、病死率高、診斷困難［3］。

患兒化療后骨髓抑制期內(nèi)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少時(shí)感染死亡發(fā)生率明顯增加［4］與本組資料中顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L時(shí)感染死亡率明顯高于白細(xì)胞≥1.0×109/L相一致。兒童惡性腫瘤患者化療后引起嚴(yán)重細(xì)菌感染的發(fā)生率要高于成人可能與兒童體液免疫、細(xì)胞免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)［5］，盡管更高效的廣譜抗生素不斷的被大量應(yīng)用于臨床很大程度上降低了惡性腫瘤化療后感染相關(guān)死亡率，但大量的臨床資料及文獻(xiàn)報(bào)道表明感染仍是威脅此類病人的主要死亡原因。根據(jù)2008年NCCN(National Comprehensive Cancer Net)指南關(guān)于惡性腫瘤化療后粒細(xì)胞減少癥一旦出現(xiàn)發(fā)熱感染癥狀，在病原體或感染灶未明確時(shí)，1 h內(nèi)立即靜脈應(yīng)用高效廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療，用藥需兼顧到革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌［6］。如應(yīng)用抗生素治療抗菌素5 d無效，或粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后仍發(fā)熱不退、C-反應(yīng)蛋白持續(xù)升高時(shí)即應(yīng)高度懷疑深部霉菌感染［7］，應(yīng)加用抗真菌藥物，2008年美國感染病協(xié)會(huì)IDSA曲霉病治療臨床實(shí)踐指南中，伏立康唑被推薦作為侵襲性曲霉菌患者的首選治療［8］。

在本研究中，不同惡性腫瘤類型其感染相關(guān)死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，淋巴系惡性腫瘤合并感染死亡率高于非淋巴系惡性腫瘤，造成此種原因的結(jié)果可能與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤損害淋巴細(xì)胞免疫系統(tǒng)從而減弱了機(jī)體對(duì)抗病原菌的功能有關(guān)。原發(fā)病相關(guān)死亡僅次于感染因素，主要包括化療后復(fù)發(fā)的10例，化療后原發(fā)病未緩解或進(jìn)展4例，化療前原發(fā)病死亡的2例主要與腫瘤細(xì)胞耐藥、兩次化療間中性粒細(xì)胞減低持續(xù)時(shí)間長不能及時(shí)給與相應(yīng)化療方案及高強(qiáng)度化療藥物有關(guān)。研究82例死亡患兒中，死亡階段主要發(fā)生于化療的早期誘導(dǎo)緩解期治療階段，因而誘導(dǎo)緩解期應(yīng)密切觀察治療相關(guān)合并癥的發(fā)生，合并感染時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整化療方案如降低化療藥物劑量及化療強(qiáng)度，在病原菌不明情況下治療兼顧革蘭氏陰性、陽性菌同時(shí)要聯(lián)合抗真菌藥物，早期、足量、足療程應(yīng)用。

本組死亡82例患兒均為院內(nèi)惡性腫瘤患兒，不包括治療期間因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療的院外死亡病例，因此本資料信息不能完全反應(yīng)兒童惡性腫瘤化療后相關(guān)死亡的精確構(gòu)成比，有待更多的病例隨訪，以便深入研究。

［1］湯靜燕，薛惠良，陳靜.兒童白血病化療后合并全身性真菌感染診斷及治療體會(huì)［J］.中國小兒血液，2005，10(6):241-243.

［2］盛琦，陳同辛，張勤，等.治療相關(guān)性白血病患兒死亡原因分析［J］.臨床兒科雜志，2005，(8):542-543.

［3］Wang A，F(xiàn)an S，Yang Y，et al.Nosocemial infections among pediatric hematology patients:results of a retrospective incidence study at a Pediatrc hospital in China［J］.J pediatr Hematol oncol，2008，(30):674-678.

［4］Athale U H，Chan A K.Hemorrhagic complications in pediatric hematologic malignancies［J］.Semin Thromb Hemost，2009，(33):408-415.

［5］Ridola V，Chachaty E，Raimondo G，et al.Candida infections in children treated with conventional chemotherapy for solid tumor(Transplant recipisnts excluded):the institute gustave roussy pediatric department experience［J］.Pediatric Blood Cancer，2008，42(4):332.

［6］Hughes W T，Armstrong D，Bodey G P，et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer［J］.Clin Infect Dis，2002，(34):730-751.

［7］Crassard N，Hadden H，Piens M A，et al.Invasive aspergillosis in a Paediatric haematology department:a 15-year review［J］.Mycoses，2008，(51):109-116.

［8］Paul M，Yahav D，F(xiàn)raser A，et al.Empirical antibiotic monotherapy for febrile neutropenia:systematic review and metu-analysis of randomized controlled trials［J］.J Antimicrob Chemother，2006，(57):176-189.