α－硫辛酸聯(lián)合西洛他唑、甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究

周 建，陳麗萍，王 宏，邢建東(山西大同市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，大同 037006;山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防教研室)

糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，起病隱匿、進(jìn)展緩慢、發(fā)展到晚期，病變往往不可逆，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。糖尿病性神經(jīng)病變主要包括周圍神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變，最常累及的神經(jīng)為股神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、正中神經(jīng)、顱神經(jīng)、自主神經(jīng)等。而糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)最為多見，甲鈷胺是治療DPN的基本藥物，西洛他唑具有抑制血小板聚集和擴張血管的作用，硫辛酸能通過抗脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)營養(yǎng)迅速修復(fù)受損的神經(jīng)，緩解患者的麻木、疼痛、燒灼等神經(jīng)癥狀［1］。單獨用藥能夠在一定程度上緩解癥狀，但療效不能令人滿意。本文觀察α－硫辛酸聯(lián)合西洛他唑、甲鈷胺治療DPN的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2011－10～2012－05大同市第五人民醫(yī)院收治2型糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者60例。DPN診斷主要依據(jù):符合1999年WHO糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準(zhǔn)，以神經(jīng)纖維脫髓鞘為特征病理性改變，軀體神經(jīng)均可受累，但以遠(yuǎn)端部位明顯易感，常有四肢感覺異常或運動神經(jīng)障礙表現(xiàn)，如遠(yuǎn)端手、足麻木、疼痛、燒灼感、蟻走感、發(fā)涼、手套感、足襪套感等;可有膝、踝反射異常;肌電圖檢查有運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNCV)及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)減慢。并排除其他病因所致的神經(jīng)病變;排除嚴(yán)重動靜脈血管性疾病，有出血性疾病或出血傾向，合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全患者排除在外。60例患者按計算機隨機數(shù)字表分成兩組，每組30例，治療組男14例，女16例，年齡39－72歲，糖尿病病程3－11年，DPN病程1－4年，平均(2.5±1.6)年。對照組男12例，女18例;年齡40－68歲，糖尿病病程2－10年，DPN病程1.5－4年，平均(2.7±1.5)年。兩組患者在年齡、性別、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均常規(guī)給予糖尿病教育，配合飲食運動，根據(jù)血糖水平選擇口服降糖藥或胰島素控制血糖，空腹血糖(FPG)＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)＜10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白控制(HbA1c)＜7.0%。對照組予以西洛他唑(浙江為康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20060335)100 mg/次，口服，2次/d;甲鈷胺(華北制藥，國藥準(zhǔn)字H20031126)0.5 mg/次，口服3次/d。治療組在對照組基礎(chǔ)上加α－硫辛酸(上海現(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字h20056403)將500 mg α－硫辛酸加入250 ml生理鹽水后，靜脈滴注，1次/d。兩組療程均為4周。治療前后觀察患者自覺癥狀、體征，檢查患者肢體神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，包括運動傳導(dǎo)速度(SNCV)及感覺傳導(dǎo)速度(MNCV)及肝腎功能、血常規(guī)、出凝血時間等。用藥后觀察藥物不良反應(yīng)。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效，自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，腱反射基本恢復(fù)正常，肌電圖檢查NCV(神經(jīng)傳導(dǎo)速度)增加≥5 m/s或恢復(fù)正常;有效，自覺癥狀減輕，腱反射未完全恢復(fù)正常，肌電圖檢查NCV增加但＜5 m/s;無效，自覺癥狀無好轉(zhuǎn)，腱反射無改善，肌電圖NCV無變化。以顯效+有效計算總有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗;計量數(shù)據(jù)用±s表示，組間比較采用成組設(shè)計t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后兩組患者的自覺癥狀和體征均有改善，但治療組明顯優(yōu)于對照組。對照組30例中，顯效4例，有效16例，無效10例，總有效率66.6%;治療組30例中，顯效17例，有效11例，無效2例，總有效率93.4%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.307，P＜0.05，見表 1)。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)Tab 1 Comparison of clinical efficacy after treatment between two groupscases(%)

2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

兩組治療后MNCV、SNCV較治療前均有增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療后治療組較對照組改善更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表2)。

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者均無明顯不良反應(yīng)。所有患者治療前后檢查肝腎功能及凝血時間無異常(見表3)。

表2兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s，m/s)Tab 2Comparison of nerve conduction velocity before and after treatment between two groups(±s，m/s)

表2兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s，m/s)Tab 2Comparison of nerve conduction velocity before and after treatment between two groups(±s，m/s)

與治療前比較，#P ＜0.05;與對照組比較，*P ＜0.05

組別 n MNCV治療前 治療后 差值SNCV治療前 治療后 差值治療組 30 35.7 ±3.5 46.8 ±3.2#* 11.2 ±1.7 32.5 ±2.9 46.3 ±3.7#*13.8 ±2.9對照組 30 35.8 ±3.3 43.7 ±4.1# 7.8 ±2.9 33.5 ±2.8 42.4 ±2.8#9.0 ±2.9

表3 兩組治療前后活化的部分凝血活酶時間和肝腎功能Tab 3 Comparison of APTT and liver and renal functions before and after treatment between two groups

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是影響糖尿病患者健康最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)50%－80%，糖尿病周圍神經(jīng)病變比其他糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等發(fā)病率高，癥狀出現(xiàn)早［2］。其主要病理基礎(chǔ)是代謝異常和循環(huán)障礙，長期慢性高血糖是DPN發(fā)生的主要原因。當(dāng)機體處于高糖狀態(tài)時，多元醇代謝途徑亢奮，醛糖還原酶比己糖激酶更容易被激活，將葡萄糖還原成山梨醇，細(xì)胞內(nèi)山梨醇引起細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高和水電解質(zhì)平衡紊亂造成細(xì)胞受損，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性和功能損害，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性壞死;機體處于高血糖狀態(tài)下氧化應(yīng)激反應(yīng)亦增強，體內(nèi)抗氧化和促氧化失衡，促氧化作用增強，直接造成神經(jīng)組織和細(xì)胞的毒性反應(yīng);高血糖狀態(tài)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚，管腔變窄，同時由于糖尿病患者血液黏滯度增高，神經(jīng)滋養(yǎng)血管易被堵塞，導(dǎo)致血流障礙，造成微血管病損，影響供應(yīng)神經(jīng)所必需的營養(yǎng)和氧氣，發(fā)生神經(jīng)營養(yǎng)障礙和變性，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)病變。高血糖相關(guān)微血管病變所致的神經(jīng)缺血、缺氧是糖尿病神經(jīng)病變的重要因素。總之，長期血糖水平過高導(dǎo)致的代謝紊亂、微循環(huán)障礙、血流動力學(xué)及由此引起的血管損傷與自身免疫功能紊亂等有關(guān)，其中代謝紊亂及其引起的血管損傷在DPN的發(fā)病中占重要地位［3－5］。

西洛他唑及其代謝物是cAMP依賴磷酸二酯酶的抑制劑。抑制磷酸二酯酶活性和阻礙cAMP降解(和轉(zhuǎn)化)導(dǎo)致cAMP在血小板和血管內(nèi)上升，抑制了血小板聚集和使血管擴張，防止血栓形成和血管阻塞。因此，西洛他唑能有效改善微循環(huán)，增加周圍神經(jīng)組織的微循環(huán)灌注，改善缺血缺氧狀態(tài)，從而改善神經(jīng)組織功能。研究發(fā)現(xiàn)西洛他唑能增加非胰島素依賴型糖尿病神經(jīng)病變患者的血流量［6］，且能增加神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，提高Na+-K+-ATP酶活性，進(jìn)而增加神經(jīng)內(nèi)膜的血流量，改善神經(jīng)營養(yǎng)和軸漿運輸，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善自覺癥狀。甲鈷胺是活性維生素B12的衍生物，為蛋氨酸合成酶的輔酶，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白的合成，修復(fù)因DPN導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，可以促進(jìn)卵磷脂的合成和神經(jīng)元髓鞘的形成，用于周圍神經(jīng)病變的治療［7］，甲鈷胺具有促進(jìn)神經(jīng)再生的功能，可改善自發(fā)性肢體疼痛、肢體麻木、皮膚感覺減退等癥狀，肌電圖監(jiān)測神經(jīng)傳導(dǎo)速度比治療前有顯著提高［8］。但是甲鈷胺不能改善神經(jīng)細(xì)胞的缺血缺氧狀態(tài)。α－硫辛酸是一種強效抗氧化劑，能夠清除機體的自由基，減輕氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，抑制凋亡信號活性，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量，促進(jìn)神經(jīng)突觸生長，糾正血管內(nèi)皮功能紊亂和加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度［9］。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者加用α－硫辛酸治療后，其疼痛感覺、灼燒感覺和麻木感覺大部分都可以得到明顯緩解，其有效率為93.4%，較對照組治療有效率(66.6%)明顯增高(P＜0.05)。表明α－硫辛酸聯(lián)合西洛他唑、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變效果明顯優(yōu)于僅用西洛他唑和甲鈷胺。通過聯(lián)合用藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，兩組均取得良好療效，但治療組較對照組MNCV、SNCV神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示α－硫辛酸聯(lián)合西洛他唑、甲鈷胺通過不同機制改善DPN，通過改善微循環(huán)，改善神經(jīng)代謝以及修復(fù)受損神經(jīng)組織等綜合作用而改善肢體疼痛、麻木及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，療效明顯，且無明顯肝腎損傷等不良反應(yīng)。提示α－硫辛酸與西洛他唑、甲鈷胺聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高糖尿病周神經(jīng)病變的治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

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