沙美特羅替卡松粉吸入劑治療塵肺并發(fā)慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察

原麗欣(沈陽(yáng)市第九人民醫(yī)院，沈陽(yáng) 110024)

塵肺是由于長(zhǎng)期吸入生產(chǎn)性粉塵而引起的以肺組織彌漫性纖維化為主的全身性疾病，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是塵肺患者常見(jiàn)的并發(fā)癥［1］。COPD是一種以氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)多發(fā)病，急性加重期往往存在感染、免疫失衡、氣道痙攣、分泌物增多及反應(yīng)性增高等表現(xiàn)，因此多側(cè)重于抗感染、平喘、祛痰、止咳等治療，新的COPD治療方案已將糖皮質(zhì)激素列入急性加重期的治療［2］。沙美特羅替卡松粉吸入劑(seretide，商品名:舒利迭，葛蘭素史克公司生產(chǎn))為β2受體激動(dòng)劑沙美特羅和糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松的聯(lián)合吸入制劑，本文旨在探討沙美特羅替卡松粉吸入劑在塵肺并發(fā)慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年10月—2012年11月在我院住院的塵肺并發(fā)AECOPD患者73例，以隨機(jī)抽樣法分為觀察組和對(duì)照組。經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。觀察組38例，男性36例、女性2例，年齡43～74歲，平均53.1歲，其中塵肺一期8例、二期19例、三期11例;對(duì)照組35例，男性34例、女性1例，年齡40～71歲，平均52.4歲，其中塵肺一期7例、二期16例、三期12例。2組患者在性別、年齡、呼吸頻率、動(dòng)脈收縮壓、心率以及原發(fā)疾病嚴(yán)重程度上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

塵肺并發(fā)COPD患者診斷符合《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》(GBZ 70—2009)和2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(以下簡(jiǎn)稱《指南》)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)塵肺并發(fā)AECOPD;(2)2周內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素，停用支氣管擴(kuò)張劑24 h以上。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)并發(fā)自身免疫疾病、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎疾病者;(2)對(duì)本制劑有過(guò)敏史者;(3)依從性差，難以完成觀察療程者。

1.2 方法

對(duì)照組給予抗感染、止咳祛痰、氨茶堿解痙平喘、低流量吸氧等常規(guī)治療;觀察組將氨茶堿改為沙美特羅替卡松粉吸入劑(50 μg沙美特羅∶500 μg丙酸氟替卡松)，每次 1吸，2次/d，其他常規(guī)治療同對(duì)照組。7～14 d為1個(gè)療程，2組設(shè)計(jì)療程為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察2組患者治療前后臨床癥狀改善情況。肺功能作為COPD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”［3］，使用意大利 CosMed公司產(chǎn) Pony FX肺功能儀檢測(cè)患者治療前及用藥后第一秒用力呼氣容積(FEV1.0)、用力肺活量(FVC)、FEV1.0/FVC、最大通氣量(MVV)、殘總比(RV/TLC)，均以實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值 ×100%表示;抽取動(dòng)脈血檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治?血氧分壓(PaO2)、血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2);同時(shí)注意觀察藥物的不良反應(yīng)及患者的依從性。

1.4 臨床療效評(píng)定

顯效:咳嗽、咳痰、胸悶伴呼吸困難明顯改善，發(fā)紺消失，心率＜100次/min，體溫＜37℃;有效:上述癥狀、體征減輕，心率較前減慢，體溫為37℃左右;無(wú)效:上述癥狀、體征無(wú)改變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。0.01)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較(例)Tab 1 Clinical efficacy in two groups(cases)

2.2 2組患者治療前后肺功能比較

觀察組與對(duì)照組患者治療前肺功能各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，2組患者FVC、FEV1.0、FEV1.0/FVC、MVV、RV/TLC等指標(biāo)均較本組治療前有所改善，觀察組較對(duì)照組前4項(xiàng)指標(biāo)升高、RV/TLC降低得更明顯，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05、P＜0.01)，見(jiàn)表2。

2.3 2組患者治療前后動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^

治療后，觀察組患者PaO2、SaO2顯著升高，PaCO2降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

3.1 塵肺并發(fā)AECOPD的病理特征

塵肺可以導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)和功能異常［4］。COPD是塵肺最常并發(fā)的疾病，且病情反復(fù)發(fā)作，影響患者的生存質(zhì)量。其病理特征是不完全可逆性氣流受限，呈進(jìn)行性進(jìn)展，是累及大小氣道、肺實(shí)質(zhì)及肺血管的慢性炎癥［5］。在外周氣道，慢性炎癥使管壁損傷和修復(fù)交替發(fā)生，結(jié)構(gòu)重塑，膠原增加，瘢痕形成，以致氣道阻塞［6］。因此，控制氣道炎癥、改善呼吸困難和肺功能是治療塵肺并發(fā)AECOPD的首要目的。肺組織纖維化導(dǎo)致的解剖、生理上的變化，使藥物在吸收、代謝、分布、排泄等方面的改變不同于其他肺部疾病的藥物反應(yīng)，常見(jiàn)的β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥、氨茶堿等支氣管擴(kuò)張劑對(duì)塵肺患者的療效和安全性并不理想。所以，探討療效穩(wěn)定、確切的新型藥物治療方式對(duì)塵肺并發(fā)AECOPD患者尤為重要。

3.2 沙美特羅替卡松粉吸入劑的藥理作用特點(diǎn)

COPD臨床治療藥物主要包括擴(kuò)張支氣管的β2受體激動(dòng)劑、M3受體阻斷劑和抗炎的糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑及復(fù)方制劑。

沙美特羅替卡松粉吸入劑是沙美特羅和丙酸氟替卡松的聯(lián)合吸入制劑，兩者對(duì)治療可逆性阻塞性氣道疾病具有協(xié)同藥理作用。與沙丁胺醇、丙卡特羅、特布他林等短、中效的β2受體激動(dòng)劑相比，沙美特羅針對(duì)組胺誘導(dǎo)的支氣管收縮提供了更有效、持久的支氣管擴(kuò)張作用，可減少氣道高反應(yīng)性，控制癥狀，改善肺功能;糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松能從多個(gè)環(huán)節(jié)抑制炎性反應(yīng)和炎癥介質(zhì)水平，又兼具抗過(guò)敏、抗微小血管滲漏、緩解氣道黏膜水腫和間接松弛氣道平滑肌的作用，促進(jìn)病情緩解和肺功能恢復(fù)［7］。近期研究指出［8］，長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑會(huì)使β2受體呈現(xiàn)“下調(diào)”，但同時(shí)吸入性糖皮質(zhì)激素則會(huì)“上調(diào)”。聯(lián)合用藥時(shí)糖皮質(zhì)激素能預(yù)防長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑導(dǎo)致的受體“下調(diào)”，使氣道β2受體保持正常功能。由此可見(jiàn)，沙美特羅替卡松粉吸入劑同時(shí)針對(duì)COPD炎癥和氣體受限，既對(duì)癥治療，又可預(yù)防病情惡化［2］。

表2 2組患者治療前后肺功能比較(，%)Tab 2 Pulmonary function in two groups before and after treatment(，%)

表2 2組患者治療前后肺功能比較(，%)Tab 2 Pulmonary function in two groups before and after treatment(，%)

注:與本組治療前比較，▲P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01note:“▲”:vs.before treatment of the same group，P ＜0.01;“* ”:vs.control group after treatment，P ＜0.05，“＊＊”:vs.control group after treatment，P ＜0.01

組別 時(shí)間FVC FEV1.0 FEV1.0/FVC MVV RV/TLC觀察組 治療前 50.62±8.14 51.41±8.33 48.33±8.97 53.30±9.5454.57±5.39治療后 70.87±10.45▲＊ 67.34±6.97▲＊＊ 71.39±10.05▲＊＊ 72.65±8.73▲＊＊ 40.21±3.57▲＊＊對(duì)照組 治療前 52.32±5.25 52.04±8.21 50.23±9.89 54.12±6.49 55.93±4.88治療后 55.60±7.37 52.27±7.56 53.64±11.02 58.39±5.66 54.35±2.47

表3 2組患者治療前后血?dú)夥治鰠?shù)比較()Tab 3 Blood gas analysis parameters in two groups before and after treatment()

表3 2組患者治療前后血?dú)夥治鰠?shù)比較()Tab 3 Blood gas analysis parameters in two groups before and after treatment()

注:與本組治療前比較，▲P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05note:“▲”:vs.before treatment of the same group，P ＜0.01;“* ”:vs.control group after treatment，P ＜0.05

組別 時(shí)間 病例數(shù) PaO2/mmHg PaCO2/mmHg SaO2/%觀察組 治療前38 58.60±8.56 54.31±5.27 84.70±0.61治療后 38 78.16±9.57▲＊ 42.28±3.19▲＊ 92.81±0.74▲＊對(duì)照組 治療前 35 57.43±8.81 55.97±4.60 83.40±0.56治療后35 66.65±7.09 55.38±6.29 86.32±0.44

3.3 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素吸入制劑的作用優(yōu)勢(shì)

感染是塵肺并發(fā)AECOPD最常見(jiàn)的誘因，各種炎性細(xì)胞反應(yīng)導(dǎo)致黏膜充血、水腫、變形、壞死，基底部組織增生造成管腔狹窄［9］。對(duì)于多數(shù)COPD患者而言，糖皮質(zhì)激素是較為有效的抗炎藥，但由于其毒副作用，患者難以耐受長(zhǎng)期口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的危害?！吨改稀?2007年版)［3］提出，長(zhǎng)期規(guī)律地吸入糖皮質(zhì)激素較適用于FEV1＜50%預(yù)計(jì)值(Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí))并且有臨床癥狀以及反復(fù)加重的COPD患者，可減少AECOPD頻率、改善患者生活質(zhì)量。聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑，比各自單用效果好，其作用優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在以下幾點(diǎn):(1)吸入性藥物顆粒直接作用于支氣管或肺泡局部，肺內(nèi)血管豐富，因而起效迅速，與靜脈注射相當(dāng)，達(dá)到相同療效所需藥物劑量?jī)H為口服給藥的1/40～1/20、注射給藥的1/5，并提供較靜脈給藥高2～6倍的藥物濃度［10］，尤適合肺部疾病。(2)吸入制劑可顯著提高藥物的生物利用度。吸入制劑不經(jīng)血液微循環(huán)，可減少藥物與血漿蛋白結(jié)合，增加游離藥物濃度，降低全身不良反應(yīng)的發(fā)生概率及嚴(yán)重程度;無(wú)需經(jīng)過(guò)胃腸道，不受胃酸和消化酶的作用，避免消化道刺激;無(wú)肝腎代謝，降低藥物的肝腎損害。(3)聯(lián)合吸入制劑在吸入瞬間完成多種藥物的給藥過(guò)程，使用方便快捷。以上特點(diǎn)，使沙美特羅替卡松粉吸入劑能充分發(fā)揮稀釋氣道分泌物、抗炎、解痙止喘的藥理作用。

3.4 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素吸入制劑在AECOPD治療中的評(píng)價(jià)

《指南》推薦糖皮質(zhì)激素用于中重度COPD及頻繁出現(xiàn)的急性加重期患者。吸入型糖皮質(zhì)激素多為脂溶性物質(zhì)，活性高，肝臟首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，治療指數(shù)大。臨床觀察顯示，糖皮質(zhì)激素在短期內(nèi)可顯著提高FEV1，控制慢性咳喘癥狀和緩解急性發(fā)作，提高生活質(zhì)量［7］，但長(zhǎng)期使用會(huì)引起口腔念珠菌感染、聲音嘶啞等副作用。有研究［6］提出適合吸入的糖皮質(zhì)激素應(yīng)具備以下特點(diǎn):(1)與糖皮質(zhì)激素受體親和力高和抗過(guò)敏性炎癥作用強(qiáng)度大;(2)在氣道內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng);(3)在氣道糖皮質(zhì)激素受體附近有足夠沉積量;(4)首關(guān)效應(yīng)強(qiáng);(5)全身排泄速度快;(6)在全身組織滯留少;(7)全身生物活性低。目前，已經(jīng)成熟地應(yīng)用于臨床的聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與β2受體激動(dòng)劑的復(fù)方制劑除沙美特羅替卡松粉吸入劑外，還有布地奈德/福莫特羅(信必可都保，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))、倍氯米松/福莫特羅(肺舒坦，意大利凱西制藥公司生產(chǎn))、莫米松/福莫特羅(Dulera，默克公司生產(chǎn))，上述復(fù)方制劑在充分發(fā)揮β2受體激動(dòng)劑藥效功能的同時(shí)，能顯著減輕COPD引起的全身炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，塵肺并發(fā)AECOPD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用沙美特羅替卡松粉吸入劑解痙止喘的效果明顯優(yōu)于茶堿類藥，患者咳嗽、咳痰、發(fā)紺、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。患者肺功能各項(xiàng)指標(biāo)方面，觀察組比對(duì)照組有明顯改善，尤其是作為反映肺通氣功能障礙和COPD嚴(yán)重程度分級(jí)主要指標(biāo)的 FEV1.0/FVC、MVV，2組比較，差異極其顯著(P＜0.01)。肺功能的改善，增加了肺通氣量，改變了肺部的血流動(dòng)力學(xué)，減少CO2潴留，因此，觀察組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)亦明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

本文觀察組在設(shè)計(jì)療程內(nèi)未見(jiàn)任何不良反應(yīng)，患者依從性良好?？梢?jiàn)，聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療塵肺并發(fā)AECOPD具有方便快捷、療效穩(wěn)定、毒副作用小等特點(diǎn)，可以明顯改善患者癥狀和生命質(zhì)量、減少發(fā)作次數(shù)、延緩病程進(jìn)展、降低死亡率，值得在職業(yè)性呼吸系統(tǒng)疾病的臨床救治中推廣使用。

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