醒腦靜注射液的臨床應(yīng)用評價

貢聯(lián)兵(解放軍第305醫(yī)院藥劑科，北京 100017)

醒腦靜注射液已上市30多年，為了做好醒腦靜注射液上市后再評價，我們收集了醒腦靜注射液上市后國內(nèi)相關(guān)文獻，對醒腦靜注射液應(yīng)用狀況、有效性、安全性等方面進行分析評價。

1 概述

醒腦靜注射液源于清代著名醫(yī)家吳鞠通的《溫病條辨》，其由中醫(yī)經(jīng)典急救方劑安宮牛黃丸拆方而來，并經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)精制而成的水溶性靜脈注射液。醒腦靜注射液主要有以下4種中藥組成:人工麝香為君藥，芳香走竄開竅醒腦;梔子為臣藥，瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒;郁金為佐藥，活血行氣，清心解郁，涼血解毒，協(xié)同二藥開竅通絡(luò);冰片為使藥，辛香走竄，引藥上行，助麝香以通諸竅。上述中藥“君臣佐使”共湊“開竅醒神、安神定志、清熱解毒、解郁行氣”之功。

2 現(xiàn)代藥理研究

現(xiàn)代藥理研究［1］認為:醒腦靜注射液可透過血-腦脊液屏障，直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能有效降低血-腦脊液屏障通透性，具有清除氧自由基［1］、改善腦微循環(huán)［2］、抑制全身炎性反應(yīng)［3］、減輕腦水腫［4］、干擾或減緩神經(jīng)細胞凋亡［4］的作用。因此，醒腦靜注射液起到調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)、保護大腦和改善微循環(huán)等作用。

動物試驗研究［5，6］利用原代培養(yǎng)的大鼠大腦皮層神經(jīng)細胞，觀察醒腦靜注射液對抗谷氨酸(10 μmol·L－1，3 h)對腦細胞的興奮毒性作用。結(jié)果顯示，醒腦靜注射液能減少谷氨酸所造成的細胞內(nèi)乳酸脫氫酶漏出量，減輕細胞的形態(tài)學(xué)改變;能夠?qū)构劝彼峤閷?dǎo)的興奮性毒性，對培養(yǎng)的大鼠大腦皮層細胞具有保護作用。試驗觀察醒腦靜注射液對小鼠耳廓腫脹、扭體、睡眠時間的影響;對四氯化碳致肝損害大鼠天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平的影響;對細菌內(nèi)毒素致熱家兔體溫的影響;對8種標(biāo)準菌株的抑菌效果。醒腦靜注射液能明顯縮短戊巴比妥鈉致小鼠睡眠時間;抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹;減少冰醋酸致小鼠扭體次數(shù);明顯抑制細菌內(nèi)毒素致家兔體溫升高;對試驗菌株有不同程度的抑制效果;能降低四氯化碳致肝臟損傷大鼠的AST、ALT水平。醒腦靜注射液具有興奮中樞、解熱、鎮(zhèn)痛、抑菌、抗炎、保肝作用。

醒腦靜注射液增加小鼠的自由活動次數(shù)見表1;醒腦靜注射液對病毒性發(fā)熱家兔平均發(fā)熱高度及發(fā)熱指數(shù)的影響見表2［發(fā)熱高峰ΔT，即最大發(fā)熱高峰;體溫反應(yīng)指數(shù)(TRI)指發(fā)熱曲線與基線之間的面積(cm2)，參照Milton的方法計算，它代表發(fā)熱的高度與持續(xù)的時間，10 h反應(yīng)指數(shù)以TRI10表示］。

表1 醒腦靜注射液增加小鼠自由活動的次數(shù)()Tab 1 Xingnaojing Injection-induced increase in the frequency of mice's free activities()

表1 醒腦靜注射液增加小鼠自由活動的次數(shù)()Tab 1 Xingnaojing Injection-induced increase in the frequency of mice's free activities()

組別 動物數(shù) 10 min內(nèi)自由活動數(shù)注射前 注射后增加率/% P值0.9%氯化鈉注射液20 401.5±108.2 407.8±111.4 1.4 ＞0.05醒腦靜注射液(1 mL·kg－1) 14 403.4±92.4 617.5±99.3 53.1 ＜0.05醒腦靜注射液(2 mL·kg－1)20 389.6±99.9 908.1±201.4 133.1 ＜0.01

表2 醒腦靜注射液對病毒性發(fā)熱家兔平均發(fā)熱高度及發(fā)熱指數(shù)的影響()Tab 2 Effects of Xingnaojing Injection on the average fever degree and fever index of rabbits with virus fever()

表2 醒腦靜注射液對病毒性發(fā)熱家兔平均發(fā)熱高度及發(fā)熱指數(shù)的影響()Tab 2 Effects of Xingnaojing Injection on the average fever degree and fever index of rabbits with virus fever()

注:﹟與對照組比較P＜0.01，※與模型組比較P＜0.01note:﹟:vs.control group P ＜0.01;※:vs.model group P ＜0.01

組別 動物數(shù) ΔT/℃ TRI10/cm2 20 38.9±0.3 0.4±0.1模型組 20 40.7±0.3﹟ 25.2±7.4﹟醒腦靜注射液組 20 40.5±0.4﹟ 15.6±6.1對照組※

3 臨床評價

3.1 治療腦出血

耿寶劍［7］觀察醒腦靜注射液治療腦出血的療效，將57例腦出血患者隨機分為治療組與對照組，對照組給予傳統(tǒng)的西藥脫水、降低顱內(nèi)壓、清除氧自由基、保護腦細胞及其他對癥治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液。結(jié)果顯示，治療組與對照組的總有效率分別為90%、59%，2組相比治療組明顯優(yōu)于對照組(P＜0.005)，說明醒腦靜注射液是治療腦出血較為理想的藥物之一。

3.2 治療急性缺血性腦卒中

賴呈謀［8］觀察醒腦靜注射液治療急性缺血性腦卒中的療效，選擇臨床確診的急性缺血性腦卒中患者共100例，隨機分為2組，醒腦靜治療組40例，胞二磷膽堿、復(fù)方丹參注射液對照組60例，療程均為15 d。結(jié)果顯示，治療組總有效率為95%，對照組為70%，2組總有效率比較，χ2=9.38，P＜0.01，治療組療效明顯優(yōu)于對照組。說明醒腦靜注射液可抑制損傷區(qū)腦組織的鈣及含水量增高，降低顱內(nèi)壓，還能顯著減輕腦缺血所致的神經(jīng)系統(tǒng)損害，進而使有關(guān)功能失調(diào)的疾病及癥狀得以治療和改善，從而降低致殘率，提高生活質(zhì)量，其在急性缺血性腦卒中的治療中療效確切。

3.3 治療急性腦梗死

李乙根［9］探討醒腦靜注射液治療腦梗死急性期(ACI)的臨床療效，62例急性腦梗死意識障礙患者隨機分為2組，對照組32例在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液40 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1日1次，治療組30例在上述治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液40 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，1日1次;2組均以14 d為1個療程，觀察臨床療效。結(jié)果顯示，治療組臨床總有效率為93.39%，對照組為66.67%，治療組療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)，說明醒腦靜注射液對腦梗死急性期有顯著療效。

3.4 治療重癥顱腦損傷

季憲晚等［10］觀察醒腦靜注射液對重癥顱腦損傷患者高熱與意識障礙的療效。按隨機分組法將100例有高熱與意識障礙的重癥顱腦損傷患者分為治療組及對照組，治療組在常規(guī)方法上加用醒腦靜注射液，對照組采用常規(guī)方法治療。結(jié)果顯示，治療組恢復(fù)時間明顯短于對照組，說明醒腦靜注射液對重癥顱腦損傷患者高熱及意識障礙有明顯治療效果。

3.5 治療酒精中毒

朱虹［11］觀察醒腦靜注射液治療急性酒精中毒的臨床療效。將139例急性酒精中毒患者隨機分為2組，治療組70例在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液靜脈滴注，對照組69例單給予西醫(yī)治療。結(jié)果顯示，治療組平均顯效時間及平均治愈時間均較對照組明顯縮短，說明醒腦靜注射液治療急性酒精中毒療效良好。

4 安全性評價

4.1 急性毒性試驗

醒腦靜注射液1次靜脈給予小鼠的最大藥量為40 mL·kg－1，相當(dāng)于臨床成人用量的121倍，未見動物出現(xiàn)明顯的急性毒性反應(yīng)及死亡，連續(xù)觀察1周，動物均健康存活，體重增加，其外觀、行為活動、精神狀態(tài)、飲食、飲水、糞便、被毛、膚色、呼吸等均正常，鼻、眼、口腔無異常分泌物，說明醒腦靜注射液毒性甚微。未能測出給藥的半數(shù)致死量(LD50)。

4.2 長期毒性試驗

分別采用相當(dāng)于成人用量的60、40和20倍的高劑量1.67 mL·kg－1(藥物濃度100%)、中劑量 1.67 mL·kg－1(藥物濃度66%)、低劑量1.67 mL·kg－1，連續(xù)給藥3周;在給藥過程中，各給藥組動物的體質(zhì)量、飲食量、外觀體征、行為活動、精神狀態(tài)、毛色、糞便性狀與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);給藥結(jié)束后，中、低劑量組的AST生化指標(biāo)降低，血糖(GLU)指標(biāo)升高，與空白對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其他各項血液學(xué)和血液生化指標(biāo)檢查及主要臟器系數(shù)與空白對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);給藥期結(jié)束各動物的組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，高劑量動物的主要臟器與空白對照組比較無明顯病理改變;恢復(fù)期結(jié)束后未見遲緩性毒性出現(xiàn)。

4.3 刺激性試驗

多次給藥血管刺激性試驗，給藥劑量為2 mL·kg－1，相當(dāng)于臨床成人用量的6倍，連續(xù)給藥7 d，對家兔耳緣靜脈血管未見有明顯刺激反應(yīng);肌內(nèi)注射局部刺激試驗給藥劑量為0.33 mL·kg－1，相當(dāng)于臨床成人用量，未見有明顯刺激反應(yīng);刺激試驗組織學(xué)檢查結(jié)果與空白對照組比較，未產(chǎn)生組織變性或壞死等反應(yīng)。

4.4 溶血試驗

體外溶血試驗結(jié)果表明，最高藥物終濃度為1.56%時，未見對家兔的紅細胞有溶血或凝聚現(xiàn)象;1.67 mL·kg－1(藥物濃度100%)、1.67 mL·kg－1(藥物濃度20%)的致敏劑量注入豚鼠體內(nèi)(激發(fā)劑量為致敏劑量的2倍)，相當(dāng)于臨床成人用量的5倍和1倍(給藥濃度相當(dāng)于臨床用藥濃度的12.5倍和2.5倍)，未見動物產(chǎn)生過敏性反應(yīng)。

4.5 不良反應(yīng)

甄娜［12］對2000年1月—2011年2月國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊報道的醒腦靜注射液致不良反應(yīng)20例進行分類統(tǒng)計分析。不良反應(yīng)表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害(占33.0%)、心血管系統(tǒng)一般性損害(占17.0%)、皮膚及其附件損害(占13.2%)、全身性損害(占12.3%)、交感/副交感神經(jīng)系統(tǒng)損害(占12.3%)、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(占6.6%)、胃腸系統(tǒng)損害(占3.8%)、其他類型(占1.9%)。

5 討論

現(xiàn)有的研究證據(jù)顯示醒腦靜注射液是安全有效的藥物，目前已普遍應(yīng)用于臨床。

文中分析發(fā)現(xiàn)文獻中安全性試驗研究不規(guī)范，注射劑安全試驗應(yīng)做致敏、致熱、刺激、溶血試驗，但只做了刺激和溶血試驗，沒有做致熱、致敏試驗。醒腦靜注射液中使用了吐溫80，會有類過敏反應(yīng)，過敏反應(yīng)的程度與吐溫80濃度成正比，建議補充類過敏反應(yīng)。

醒腦靜注射液有效性從學(xué)術(shù)上分析臨床適應(yīng)證范圍太廣，對功能性昏迷、器質(zhì)性病變治標(biāo)與治本哪種效果更好尚不明確，對器質(zhì)性病變損傷是否有修復(fù)作用還不明確，需要通過再評價確定首選適應(yīng)證。針對酒精中毒，醒腦靜注射液是否有促進乙醇的分解、代謝、排泄作用沒有做觀察。

把醒腦靜注射液理解成安宮牛黃丸的拆方不是很合適，醒腦靜注射液不具備安宮牛黃丸的3大特征，只有開竅清熱的功能。建議做針對發(fā)熱神智改變的臨床效果研究。

計算機檢索及向藥廠索取的醒腦靜注射液資料均是很早期的資料，近期的資料缺乏且不嚴謹。建議企業(yè)同醫(yī)藥高等院校加強學(xué)術(shù)的合作，完成基礎(chǔ)研究;與臨床醫(yī)生合作，對醒腦靜注射液進行大樣本、雙盲、對照的臨床觀察。

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