中藥制劑治療廣泛性焦慮癥臨床療效的Meta分析*

武凱歌 謝偉彬 王 煜 黃 熙

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

廣泛性焦慮癥是焦慮癥最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，在我國(guó)患病率約為37.5%［1-2］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)此進(jìn)行藥物治療雖可取得一定療效，但具有成癮性、耐藥性強(qiáng)、副作用較多的缺點(diǎn)［3］。國(guó)內(nèi)學(xué)者調(diào)查表明廣泛性焦慮癥中醫(yī)癥狀學(xué)基本符合肝氣郁結(jié)、氣郁化火的證候群；中醫(yī)證型以氣郁化火型為常見(jiàn)，約占80%以上，屬中醫(yī)學(xué)“郁病”范疇［4］。中醫(yī)藥在廣泛性焦慮癥的治療中取得了一定的療效［5］。筆者采用Meta 分析中藥治療廣泛性焦慮癥相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告，評(píng)價(jià)其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 所有臨床使用中藥制劑治療廣泛性焦慮癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。公開(kāi)發(fā)表的一次性文獻(xiàn)，分析資料完整，無(wú)論是否使用盲法。數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CSCD）、萬(wàn)方全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（維普），檢索詞為“廣泛性焦慮癥”、“中藥”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象符合第3 版《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）廣泛性焦慮診斷標(biāo)準(zhǔn)；研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，組間均衡性較好，有可比性；治療組為中醫(yī)治療，對(duì)照組為西醫(yī)治療；治療時(shí)間為4 周及以上；療效評(píng)價(jià)選用Hamilton 焦慮量表（HAMA）；觀察指標(biāo)有HAMA 評(píng)分、焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分及藥物不良反應(yīng)；按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)精神科學(xué)會(huì)擬定的4 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（治愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步及無(wú)效）進(jìn)行臨床療效評(píng)定。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 通過(guò)由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目與文摘，對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行初篩。排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT 全文，以確定是否納入。再交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有二者存在分歧而難以確定其是否納入的RCT 同第3 位評(píng)價(jià)者進(jìn)行討論。如最終意見(jiàn)不能統(tǒng)一，由第4 位評(píng)價(jià)者最終決定是否納入。采用Jadad 方法評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量［6］，RCT 評(píng)分為1～5 分，其中1～2 分為低質(zhì)量研究，3～5 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.1 軟件進(jìn)行Meta 分析。先行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以0.1 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。若同質(zhì)，選擇固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)，根據(jù)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析，對(duì)于不能找到異質(zhì)性來(lái)源的，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如兩個(gè)研究組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床或方法學(xué)異質(zhì)性且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。分類變量采用比值比（OR）和可信區(qū)間（95%CI）為分析統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）和可信區(qū)間（95%CI）為分析統(tǒng)計(jì)量。若異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則用敏感性分析來(lái)判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，共收集文獻(xiàn)13 篇［7-19］，其中中藥組551例，西藥組509例，基本資料見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本資料

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 有效率比較 見(jiàn)圖1。對(duì)試驗(yàn)結(jié)束后的有效率進(jìn)行分析，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99），采用固定效應(yīng)模型。兩組有效率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.98，95%CI（0.66，1.44），P=0.90］，

圖1 中藥組與西藥組有效率Meta 分析結(jié)果

2.2.2 試驗(yàn)結(jié)束后HAMA 評(píng)分比較 見(jiàn)圖2。對(duì)試驗(yàn)結(jié)束后HAMA 評(píng)分進(jìn)行分析，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組HAMA 評(píng)分相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［MD=-0.52，95%CI（-1.38，0.33），P=0.23］。

圖2 中藥組與西藥組試驗(yàn)結(jié)束后HAMA 評(píng)分Meta 分析結(jié)果

2.2.3 試驗(yàn)結(jié)束后SAS 評(píng)分比較 見(jiàn)圖3。4 篇文獻(xiàn)［10-11，15，18］描述了試驗(yàn)開(kāi)始前后的SAS 評(píng)分。對(duì)試驗(yàn)結(jié)束后SAS 評(píng)分分析，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.46），采用固定效應(yīng)模型。兩組SAS 評(píng)分之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=2.21，95% CI（0.37，4.05），P=0.02］。

2.2.4 試驗(yàn)結(jié)束后中醫(yī)證候評(píng)分比較 見(jiàn)圖4。納入研究中2 篇文獻(xiàn)［9，19］在試驗(yàn)前后均進(jìn)行了中醫(yī)證候評(píng)分，分析結(jié)果顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。中醫(yī)證候評(píng)分之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.81，95%CI（-2.89，1.27），P=0.44］。

圖3 中藥組與西藥組試驗(yàn)結(jié)束后SAS 評(píng)分Meta 分析結(jié)果

圖4 2 篇文獻(xiàn)試驗(yàn)結(jié)束后中醫(yī)證候評(píng)分Meta 分析結(jié)果

2.2.5 安全性評(píng)定 見(jiàn)圖5。納入文獻(xiàn)均提及藥物不良反應(yīng)，其中10 篇文獻(xiàn)［7-15，17-19］給出了不良反應(yīng)具體發(fā)生人數(shù)，分析不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.0001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=-0.32，95%CI（0.16，0.63），P=0.001］。

圖5 10 篇文獻(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率Meta 分析結(jié)果

2 篇文獻(xiàn)［15-16］給出了TESS 評(píng)分，結(jié)果顯示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。評(píng)分之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.55，95%CI（-7.76，2.65），P=0.34］，見(jiàn)圖6。

圖6 2 篇文獻(xiàn)TESS 評(píng)分Meta 分析結(jié)果

2.2.6 敏感性分析 見(jiàn)圖7。文獻(xiàn)中高質(zhì)量研究只有3篇［7，10，19］，將其刪除之后進(jìn)行敏感性分析，綜合結(jié)果［OR=0.95，95%CI（0.61，1.47），P=0.82］，與刪除前的［OR=0.98，95%CI（0.66，1.44），P=0.90］相似，表明評(píng)價(jià)結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

圖7 去掉3 篇高質(zhì)量文獻(xiàn)后有效率Meta 分析結(jié)果

2.2.7 潛在發(fā)表偏倚的檢測(cè) 見(jiàn)圖8。以有效率結(jié)果做倒漏斗圖式分析倒漏斗圖顯示基本對(duì)稱，提示納入評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)不存在發(fā)表性偏倚。

圖8 倒漏斗圖

3 討論

只有高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及文獻(xiàn)搜集的全面性，才能得到可靠的Meta 分析結(jié)果。國(guó)內(nèi)學(xué)者雖將RCT 運(yùn)用于臨床研究中，但文獻(xiàn)中對(duì)隨機(jī)方法描述不清、方案設(shè)計(jì)盲法使用率低，隨機(jī)質(zhì)量難以判斷，研究結(jié)果不能令人信服。因此，現(xiàn)有的研究結(jié)論尚有一定局限性。目前掌握的資料表明中醫(yī)治療方案在廣泛性焦慮癥的臨床療效方面與西醫(yī)治療方案相當(dāng)。

盡管是中醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)，但是大多數(shù)設(shè)計(jì)者并未考慮中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候評(píng)分及中醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，13 篇文獻(xiàn)僅有2 篇文獻(xiàn)涉及中醫(yī)證候評(píng)分。如何突出中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的特色（如辨證分型論治等）是今后臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中需要考慮的問(wèn)題。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)發(fā)表的中藥治療廣泛性焦慮癥的臨床試驗(yàn)的數(shù)量逐漸增多，但試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。在今后的研究中應(yīng)詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生和隨機(jī)方案的隱藏。鑒于納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，欲得出公認(rèn)的結(jié)論，還有賴于進(jìn)行多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲的臨床試驗(yàn)。

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