芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭的療效及安全性系統(tǒng)評價*

裴英豪 朱翠玲 朱明軍 閆奎坡 陳曉旭

（河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

慢性心力衰竭（CHF）是內(nèi)科常見進展性危重病，是心臟病的終末階段，占心臟病住院患者的20%，死亡率站住院患者的40%，嚴重地危害著人類的生命和健康［1］。近年來對CHF 開展了心臟再同步治療、心臟移植使其死亡率明顯下降［2］，但由于條件所限，藥物治療仍占主導地位，單純應(yīng)用西藥治療CHF，對于病程較長、老年患者，西藥敏感性下降，且易產(chǎn)生低血壓、心律失常、利尿劑抵抗、電解質(zhì)紊亂等副作用，雖然能減輕患者的癥狀，但不能降低死亡率。中醫(yī)藥治療慢性充血性心衰有獨特的優(yōu)勢，在控制疾病惡化、消除癥狀、改善心功能等方面取得了較好的療效。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)［3］芪參益氣滴丸是治療CHF的有效中成藥，但尚未有相關(guān)的系統(tǒng)評價?，F(xiàn)有芪參益氣滴丸治療CHF的系統(tǒng)評價主要以RCT 為主要對象。本研究擬通過嚴格文獻納入，系統(tǒng)評價芪參益氣滴丸治療CHF的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用、研究提供較為可靠的參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型為臨床隨機對照試驗。（2）研究對象符合CHF 診斷標準，NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的CHF 患者，原發(fā)病包括冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病、高血壓性心臟病、肺源性心臟病等。（3）干預措施。治療組符合現(xiàn)代心力衰竭治療指南的西藥常規(guī)治療［4］（包括利尿劑、ACEI 或ARB、β 受體阻滯劑、洋地黃制劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類等），同時加用芪參益氣滴丸；對照組僅用西藥常規(guī)治療。

1.2 排除標準 以急性左心衰、急性心肌梗死、肺源性心臟病、嚴重腎功能不全、多種中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用等的CHF 為主要對象的臨床研究文獻；動物實驗和機制研究、個案及經(jīng)驗報道、綜述；試驗設(shè)計不嚴謹、統(tǒng)計方法不恰當?shù)奈墨I。

1.3 評價指標 NYHA 心功能分級、心臟彩超（EF、LVESD、LVEDD）、腦鈉肽（BNP）、6分鐘步行試驗（6MWT）。安全性指標：血常規(guī)、肝功、腎功能、不良反應(yīng)或不良事件。

1.4 檢索策略 電子檢索：中文數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1979年1月至2012年12月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年1月至2012年12月）、檢索詞為芪參益氣滴丸、心力衰竭、心功能不全等。

1.5 文獻篩選 由兩名研究者分別獨立檢索文獻，并閱讀文題及摘要，對符合納入/排除標準的文獻進行全文檢索及評價，意見不一致時請教專家，討論決定。

1.6 質(zhì)量評價 本文采用Jadad 評分量表評價研究的內(nèi)在真實性。Jadad 評分量表由隨機化、盲法、隨訪3部分組成，每部分按標準劃分為0～2 分，總積分為0～5分。0～2 分為低質(zhì)量研究，3～5 分為高質(zhì)量研究。同時對分配隱藏進行評價。由兩人獨立完成，通過討論或根據(jù)第3 位研究人員意見解決分歧。評價內(nèi)容包括以下4 點。（1）隨機序列產(chǎn)生。恰當：計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似方法，記2 分。不清楚：隨機試驗但未描述隨機分配的方法，記1 分。不恰當：采用交替分配的方法如單雙號，記0 分。（2）隨機化隱藏程度的等級評價。分配方案隱藏是指研究人員和患者在患者被納入前均不知其將被分配到何組（治療組或?qū)φ战M）接受治療。（3）盲法研究。方法具體而正確的雙盲2 分，單盲1 分，試驗提及采用盲法，但方法不恰當記1 分，未提和未使用記0 分。（4）退出及失訪。對退出與失訪的病例數(shù)和退出的理由進行了詳細描述記1 分；未提到退出及失訪的，記0 分。

1.7 資料提取 同樣兩名研究人員根據(jù)制定的資料提取表格，獨立地對符合納入標準的試驗進行資料提取。各個試驗提取的資料主要包括兩個方面。（1）研究特征。題目、研究者的姓名、出版時間及刊物等。（2）研究設(shè)計。是否為隨機對照試驗、隨機分配的具體方法、隱藏方法、是否采用盲法等；受試者特征包括樣本量、年齡、性別比例；治療措施特征包括治療組使用的藥物名稱、劑量和療程、給藥途徑，對照組使用的藥物及劑量。臨床結(jié)果包括臨床總療效、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、不良反應(yīng)等。缺乏的數(shù)據(jù)與作者聯(lián)系以補充完善（不能完善者予排除）。

1.8 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.2 軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR），計量資料采用均數(shù)差（MD），兩者均以95%CI 表示。采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學異質(zhì)性，檢驗水平設(shè)定為α=0.1。無臨床異質(zhì)性（P＞0.1 或I2＜50%），測量結(jié)果采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，檢驗結(jié)果在森林圖中列出。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢出文獻136 篇，閱讀文題及摘要后排除重復文獻及符合排除標準文獻50 篇，進一步閱讀剩余86 篇文獻全文，排除對照不符合要求文獻4篇、自身前后對照文獻5 篇、用藥不符合納入標準文獻16 篇，最終納入8 篇RCT［5-12］，均為中文文獻。

2.2 納入研究的基本情況（1）患者情況。8個RCT共納入948例患者，其中男性520例，女性428例。年齡43～82歲，其中3 篇未提及。病程1～24年，僅有5篇文獻提及。納入患者NYHA 心功能分級均為Ⅱ～Ⅳ級，其中NYHA 心功能Ⅱ級92例（9.70%），Ⅲ級322例（33.96%），Ⅳ級196例（20.67%）。（2）干預措施。8 篇RCT 均采用芪參益氣滴丸為中醫(yī)藥干預手段，治療劑量均為0.5 g，每日3次，具體療程見表1。（3）結(jié)局指標。8 篇RCT 中，8 篇采用了心功能分級（NYHA），心臟彩超指標多采用左室舒張末期內(nèi)徑（LVDD）、射血分數(shù)（EF）、左室每搏輸出量（SV）、每分輸出量（CO）、心臟指數(shù)（CI）、二尖瓣血流舒張早期流速/心房收縮期流速（E/A 比值）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVSD）等。考慮指標的不同臨床意義，本系統(tǒng)評價選擇：心功能分級（NYHA）、EF 值8 篇［6-13］，LVEDD 評價文獻6 篇［6-10，12］，LVESD 評價文獻3 篇［7，10，12］，以反映心衰患者心功能情況。此外，選取腦利鈉肽（BNP）評價文獻4 篇［6，9-11］，6分鐘步行試驗（6MWT）3 篇［5，11-12］。

2.3 文獻質(zhì)量評價 見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.4 療效評價

2.4.1 心功能分級治療效果 共納入8個研究，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸可顯著改善患者癥狀，提高臨床綜合療效 ［RR=1.16，95% CI（1.10，1.22），P＜0.00001］（見圖1）。

圖1

2.4.2 射血分數(shù)（EF）共納入8個研究，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=93%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學意義，芪參益氣滴丸有改善心衰患者心功能，增加左室射血分數(shù)的作用［MD=7.76，95%CI（7.47，8.05），P＜0.00001］（見圖2）。

圖2

2.4.3 左室舒張末內(nèi)徑 共納入6個研究，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.001，I2=76%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，聯(lián)合西藥常規(guī)治療對左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）的減小有較為明顯的正性作用 ［MD=-2.60，95% CI（-4.34，-1.76），P=0.0006］（見圖3）。

圖3

2.4.4 左室收縮末內(nèi)徑 共納入3個研究，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.81，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸聯(lián)合西藥常規(guī)治療對左室舒張末內(nèi)徑的減小有較為明顯的正性作用［MD=-2.31，95%CI（-3.34，-1.27），P＜0.0001］（見圖4）。

圖4

2.4.5 腦鈉肽 共納入4個研究，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.26，I2=27%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸聯(lián)合西藥常規(guī)治療有降低患者BNP的作用，兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=-98.49，95%CI（-103，-93.97），P＜0.00001］（見圖5）。

圖5

2.4.6 6MWT 共納入3 項研究，各研究結(jié)果統(tǒng)計學同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，參附注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療有提高患者六分鐘步行距離，兩組差異有統(tǒng)計學意義［MD=96.43，95%CI（89.56，103.29），P＜0.00001］（見圖6）。

圖6

2.5 不良反應(yīng)/不良事件/副作用 8 篇文獻報道未見明顯不良反應(yīng)，7 篇未提及安全性及不良反應(yīng)，1 篇文獻對不良事件進行描述（煩躁2例），1 篇文獻提到無副作用。

3 討論

CHF 是心臟疾病常見的臨床綜合征。是各類心臟疾病發(fā)展到終末階段所致，也是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，其患病率、病死率隨著心血管疾病發(fā)病率的逐年升高而不斷增加。芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香經(jīng)科學配伍，提取有效化學成分精制而成的現(xiàn)代中藥滴丸劑型，方中重用補氣之圣藥黃芪，以固表益氣、利尿、脫毒，可以全面改善心功能。降香具有行氣活血之功，現(xiàn)在研究［13］還表明其具有抗血栓、降壓、調(diào)脂的作用。丹參除具有傳統(tǒng)的活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛、養(yǎng)心安神之功效外，近年來對還發(fā)現(xiàn)［14］其有抗氧化、抗菌、抗炎、降低血液黏度、抑制凝血、促進纖溶、抑制血小板聚集、延長血栓形成及促進血栓溶解作用。作為丹參主要活性成分之一的丹參酮ⅡA，研究發(fā)現(xiàn)［15］其具有改善冠狀動脈血循環(huán)、修復血管內(nèi)皮細胞、抗動脈粥樣硬化形成作用?，F(xiàn)代研究三七［16］具有抗血栓、抗炎、抗衰老、抗氧化等作用。諸藥聯(lián)用，既可以利尿、擴血管、強心以治標，又可以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，減少心室重構(gòu)以治本，既能緩解心衰癥狀，又能改善慢性心衰患者的長期預后。本文結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸能提高CHF 患者的臨床療效，改善心功能及預后，且無明顯不良反應(yīng)，是治療CHF 有效、安全的輔助用藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。

［1］姜紅，葛均波.心力衰竭流行病學特點［J］.中國醫(yī)學前沿雜志：電子版，2010，2（1）.

［2］J.Moss，MD.，W.JacksonHall，PHD.Cardiac-4esynchronization therapy for the prevention of heart-failure Events［J］.the new England Journal of Medicine October 1，2009，361（4）：1329-1339.

［3］魏聰聰，朱明丹.芪參益氣滴丸治療臨床應(yīng)用研究進展［J］.西部中醫(yī)藥雜志，2011，24（6）：102-104.

［4］中華醫(yī)學會心血管病學分會，《中華心血管病雜志》編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，35（12）：1076-1095.

［5］鐘東.芪參益氣滴丸治療慢性充血性心力衰竭74例的療效觀察［J］.內(nèi)科，2010，5（2）：135-137.

［6］謝東陽，蔡九妹.芪參益氣滴丸治療擴張型心肌病60例［J］.中國中醫(yī)藥遠程教育，2010，8（15）：90-91.

［7］何水生，曾艷.芪參益氣滴丸對擴張型心肌病的遠期療效觀察［J］.中國基層醫(yī)藥，2011，18（13）：1841-1842.

［8］王東，王巖芪.參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的臨床觀察［J］.吉林醫(yī)學，2010，31（16）：2418-2419.

［9］隋朔.芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者血漿腦鈉肽水平及心功能的影響［D］.沈陽：中國醫(yī)科大學，2009.

［10］陳圖剛，譚維羚，馬戰(zhàn)清，等.芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者心功能和細胞因子的影響［J］.中國老年學雜志，2011，31（5）：722-744.

［11］余波.芪參益氣滴丸治療老年慢性充血性心力衰竭療效觀察［J］.藥物流行病學雜志，2012，12（8）：383-385.

［12］李曉紅，吳小剛.芪參益氣滴丸治療慢性充血性心力衰竭療效觀察［J］.臨床合理用藥，2010，3（15）：41-42.

［13］黃羅生，顧燕飛，李紅.中藥揮發(fā)油及芳香性藥物的研究進展［J］.中國中藥雜志，2009，34（12）：1605-1611.

［14］王靜，魏娜.HPLC-UPLC 測定芪參益氣滴丸中5個丹參活性成分含量的比較研究［J］.藥物分析雜志，2011，31（9）1678-1682.

［15］李玉萍，顧兵，劉建濤，等.丹參酮ⅡA的研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2010，21（7）：1770-1772.

［16］甘雨，徐惠波，孫曉波.三七總皂苷的藥理作用研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2007，18（5）：1251-1252.