法國對注射皺紋填充劑產品的監(jiān)管

張建民（編譯）

（上海昊海生物科技股份有限公司，上海 200052）

2008年我國批準了第一個透明質酸類注射皮膚填充劑產品，標志著我國注射美容皮膚填充劑市場進入了快速理性的發(fā)展階段。本刊2011年第2期介紹了美國《FDA對注射美容產品的監(jiān)管》，2012年第4期介紹了《美國法國及我國批準上市注射美容皮膚填充劑比較及建議》。本文將介紹法國對注射美容填充劑產品的監(jiān)管。

1 概述

法國市場上約有28家國內外生產企業(yè)生產的近109種批準上市的注射皺紋填充劑（Injectable wrinkle fillers）產品。在注射皺紋填充劑產品中，可吸收材料透明質酸類產品占96.33%。慢吸收材料產品占2.75%，不可吸收材料產品只占0.92%。在法國注射皺紋填充劑按醫(yī)療器械分類歸屬于植入類產品。由于注射皺紋填充劑產品侵入性特性，預示著使用產品后可能伴隨著潛在的并發(fā)癥發(fā)生。因此，法國國家醫(yī)藥保健品安全局管理部門（ANSM）對這些產品有著嚴格的監(jiān)控和檢查程序。

2 醫(yī)療器械產品的風險評估

以醫(yī)療為目的醫(yī)療器械產品和用于整形美容目的（如注射皺紋填充產品）的醫(yī)療器械產品效益風險比的評估是不同的。以醫(yī)療為目的器械產品在醫(yī)療應用中的療效是客觀的、可測的，并可直接影響到病人的健康，而成功的整形美容手術主要還是取決于病人的感受和滿意程度。在醫(yī)學治療上被認為可以接受的風險，是完全不同于為了達到整形美容以改善目的為主的治療而產生的風險。

3 市場監(jiān)管

在法國注射皺紋填充劑作為醫(yī)療器械，生產商必須在生產的產品上標有已通過CE認證的標識和產品生產必須符合歐洲指令93/42/EEC（2007/47/EC修改版）要求。CE標志是產品在歐洲市場上自由通行貿易的保證。由于注射皺紋填充劑具有對人體健康構成潛在的高風險，因此這類產品在法國歸屬于器械IIb/III管理。

3.1 監(jiān)管職責

在法國注射皺紋填充劑產品投放入市場必須由生產商或授權代表或經銷商報送法國國家醫(yī)藥保健品安全局管理部門（ANSM）。生產商主要負責生產的器械產品上市，歐盟主管部門負責醫(yī)療器械市場監(jiān)管。

該部門機構擔負著對市場所有醫(yī)療器械按規(guī)定進行監(jiān)管：

對上市備案產品進行市場監(jiān)控，特別側重于新上市的產品；

對生產商進行檢查；

對市場采集的產品或早已上市的產品樣品進行檢測。

當監(jiān)管機構認定產品可能危及患者（使用者）健康或安全的情況下，可以采取一切適當?shù)呐R時措施，從市場上撤回這些產品，禁止或限制其市場準入。

3.2 假冒和偽劣產品

在互聯(lián)網上購買的注射皺紋填充劑產品通常都是通過郵寄進入法國市場，使得對這部分產品的監(jiān)控就非常困難，通過這種非法途進入法國的產品意味著這些產品擺脫了法國ANSM的常規(guī)監(jiān)控。在互聯(lián)網上購買的注射皺紋填充劑產品雖然有的他們是早已上市的品牌，但是有的產品并沒有標帶CE的標志。

在互聯(lián)網上購買注射皺紋填充劑產品的質量和產品儲存條件都是沒有保證的，網購者收到假冒或感到可能由于不當?shù)膬Υ婊蜻\輸條件導致過期、質量很差的產品時一定要及時給予上報，這些產品也可能是采用偽造或是質量很差的原料加工生產的。一旦發(fā)現(xiàn)假冒偽劣產品，國家ANSM將會在網站上給予通告公示。

4 對注射皺紋填充劑相關的主要風險認識和提示

在皮膚內注射入填充材料引進了導致有可能引發(fā)皮膚反應的異物，由這些異物導致的副反應大多數(shù)是短暫的如發(fā)紅，水腫等（見表）。但是有些副反應可能是受諸多外部因素的影響，如產品特性、注射技術、注射部位、注射量等，還有可能是一些個別的因素影響（如病人的耐受性和病人的病史）。與產品使用有關的主要風險在產品使用說明書中都已列出（如血腫，紅斑等）。不太常見的風險如肉芽腫的發(fā)生，主要與慢吸收材料和不可吸收材料產品有關。肉芽腫是在產品注射后幾個月或甚至幾年后發(fā)生。

表1 注射皺紋填充劑產品副作用發(fā)生的時間、癥狀

4.1 不可吸收材料注射除皺填充劑

法國健康衛(wèi)生部門不建議在注射美容中使用不可吸收材料的產品，主要是這些產品具有延遲性、不可控及嚴重不良反應的風險。若干年后再注射其他各種產品或在為其他整形注射目的治療時可能會增加這些不良反應癥狀出現(xiàn)的風險。

不可吸收材料產品的使用經驗顯示：產品相關的副反應延遲發(fā)生（如肉芽腫）通常是因為產品的永久存在。同樣如果產品永久性存在在皮膚中更會引發(fā)炎癥類副反應。當這些延遲反應出現(xiàn)時，它們的影響就像產品一樣往往是永久性的，是難以治療的。

鑒于已經獲得使用某些不可吸收材料的產品經驗：使用如德美麗（DERMALIVE，已經由廠商DERMATECH在2007年撤回）主要導致延遲肉芽腫發(fā)生的產品（注射后2-10年）。因此，病人必須被告知不可吸收材料產品用于注射整形美容目的是不予推薦的。（注：法國已經退出市場的不吸收產品參見本刊2012年第4期介《美國法國及我國批準上市注射美容皮膚填充劑比較及建議》）

4.2 對注射除皺填充劑的風險認識

基于現(xiàn)有的認識，使用注射除皺填充劑的相關風險頻率很難界定，原因如下：

時間范圍不足：這是一個新興的市場，會有許多新的產品和新的材料應用于臨床；

缺乏預警體系的報告：接受注射除皺填充劑的患者相當分散，很難收集反映與注射這些產品相關不良事件的實際人數(shù)的有關數(shù)據(jù)；

發(fā)生副作用往往與單個特定產品有關，而不是一類產品。此外，有時候風險與生產商產品的生產過程（如：污染）、產品的流變性（如：產品的形式、粘性等）有關。

5 產品的追溯和預警體系

5.1 產品的追溯

鑒于注射皺紋填充劑產品具有侵入性特性，且接受過整形注射的受試者相當分散，按照法國的法規(guī)作為醫(yī)療器械注射皺紋填充劑每支必須能被追溯。

5.2 預警體系

法國對醫(yī)療器械不良事件預警系統(tǒng)旨在防止不良事件的再次發(fā)生及提示可能嚴重不良事件的風險。對此執(zhí)業(yè)醫(yī)療專業(yè)人士有義務必須向國家ANSM報告發(fā)生的不良反應事件，以便及早預防或及時采取有效措施。接受注射的病人也能向ANSM報告關于副作用的情況，但這通常是通過病人的臨床醫(yī)生來報告的。

為病人和專業(yè)醫(yī)護人員特別設計的不良事件報告表可以通過互聯(lián)網向國家ANSM的網站報告。這些報告將會及時由包括外部專家在內的專家組一起商討評判，并要求必須對直接與產品有關的問題進行評估。

國家醫(yī)藥保健品安全管理部門（ANSM）的任務是根據(jù)評估情況馬上發(fā)出警告并建議整頓、檢查整改措施的落實，如果是嚴重危險，并已確認與產品有關的不良反應或作出產品臨時退市的決定。

6 對醫(yī)療機構及公眾的建議

注射皺紋填充劑是一種長效（非永久）、侵入性（微創(chuàng)）外科手術器械。產品的“侵入性”特性警示有使用后會有潛在的并發(fā)癥和副作用。此外，這些產品作為整形美容手術用于健康的求美患者身上，而這些患者分散較廣，健康主管機構必須在信息流通、市場監(jiān)管和預警系統(tǒng)方面進行嚴格監(jiān)控。

6.1 對醫(yī)療機構臨床醫(yī)生的建議

法國ANSM正在建立整形注射美容手術的管理體系。注射過程是一項具有重要專業(yè)技術特性的手術過程，有著具有重要的具體技術要求的特點。因此目前注射除皺填充劑都是由整形外科醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生和接受過特殊專業(yè)培訓的臨床醫(yī)生來開展。

6.1.1 使用注射除皺填充劑前

臨床醫(yī)生必須詢問病人的病史：

是否有嚴重的過敏史；

是否有過敏反應（急性過敏反應）；

是否對局部麻醉過敏；

是否耐受抗生素或糖皮質激素；

是否有異常出血；

注射部位的狀況（預先存在的疤痕，感染等）。

臨床醫(yī)師必須詢問病人：以前注射治療使用過什么產品，特別是對先前注射過產品的特點和性質。因為在注射過非吸收材料產品的同樣部位注射可吸收材料產品是不可取的。

臨床醫(yī)師建議選擇的產品：必須是符合國家現(xiàn)行法規(guī)上市的產品，必須根據(jù)產品使用說明書中的信息注射在面部有針對性的目標部位區(qū)域和深度。

注射皺紋填充劑后可能伴隨的風險和副作用告知患者很重要（見上表）。應當指出的是：延遲反應的發(fā)生（基本上注射的是永久性材料產品）和產品本身一樣，對注射部位的影響往往是永久性的。注射永久性材料產品后產生的副作用影響的永久性，使得這些副作用很難治療。

使用非吸收材料產品用于整形美容是不可取的。非吸收注射皺紋填充劑的使用經驗表明，延遲并發(fā)癥（如肉芽腫）的發(fā)生通常是永久性產品材料存在的緣故。

6.1.2 使用注射皺紋填充劑期間和使用后

可追溯性是最關鍵的。

注射手術：注射的次數(shù)和兩次注射之間的長短間隔；使用的產品；

面部注射位置；注射產品的量；

病人的注射治療數(shù)據(jù)必須保存15年，能隨時提供所有的以“整形日志”形式記載的與注射相關的病人的信息資料。有任何副作用必須向國家ANSM申報。

6.2 對公眾患者的建議

注射除皺填充劑產品的使用該根據(jù)產品說明書注射入皮膚規(guī)定的深度（真皮淺層、真皮深層等）和面部區(qū)域（唇部、眉間、鼻唇紋等）。產品的注射深度在使用說明指定的以外和（或）在使用說明指定的以外用于身體的其他任何部位的注射都有可能對人體的健康造成嚴重的后果。

6.2.1 注射除皺填充劑使用前

要知道注射皺紋填充劑后可能引發(fā)的風險和副作用是很重要的。

病人必須告知醫(yī)師自己的所有病史；

必須告知醫(yī)師以前是否使用過注射皺紋填充劑，使用的是哪一種填充劑，因為在注射過不可吸收材料產品的同一部位不宜再使用可吸收材料產品；

不可吸收材料產品用于注射填充整形美容是不可取的。不可吸收注射皺紋填充劑的使用經驗表明，延遲并發(fā)癥（如肉芽腫）的發(fā)生通常是永久性產品材料存在的緣故，如果用的是永久性產品這類炎癥反應更有可能發(fā)生。

6.2.2 使用注射皺紋填充劑期間和之后

所有有關下列的文件（整形美容注射病史）必須保留15年，注射手術：注射產品次數(shù)和兩次注射之間的長短間隔；

使用的產品；

面部注射位置；

注射產品的量。

任何不良的反應，必須親自或由您的醫(yī)生向國家ANSM報告。

[1]張建民. 法國對注射美容產品注射皺紋填充劑的監(jiān)管. 上海食品藥品監(jiān)管情報研究，2012（10）：15.