醫(yī)院兒科藥品不良事件的調(diào)查及分析

楊樹仙 ，周財學(xué) ，崔 嵐

(1．昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650101;2．昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2009級實習(xí)生，云南 昆明 650500)

藥品不良事件(ADE)是指藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，但它不一定與該藥有因果關(guān)系。兒童具有特殊的生理特點，處于生長發(fā)育階段，機體各系統(tǒng)、各器官的功能尚未成熟完善，藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥代動力學(xué)差別很大，因而比成年人更易發(fā)生藥品不良反應(yīng)(ADR)[1]。為探討兒科ADE發(fā)生的情況，減少發(fā)生率，筆者對醫(yī)院2008至2012年收集的41例ADR/ADE報告進(jìn)行回顧性分析，了解ADR/ADE發(fā)生的特點和規(guī)律，旨在更好地開展其監(jiān)測工作，為兒科合理用藥提供參考。

1 資料與方法

選取2008年1月至2012年12月我院兒科收集的41例ADR/ADE報告。采取回顧性分析方法，對所有報告資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，并對ADE的可以防范和不可防范進(jìn)行判斷及關(guān)聯(lián)性評價。符合下列條件之一ADE被認(rèn)為是可預(yù)防的:藥物無適應(yīng)證或禁忌征;給藥劑量、途徑或頻率不恰當(dāng);沒有進(jìn)行治療藥物檢測;有該藥物過敏或藥物反應(yīng)史;藥物相互作用有關(guān);達(dá)到血藥濃度或?qū)嶒炇覚z測指標(biāo);患者依從性不良。根據(jù)Naranjo關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)中10項內(nèi)容進(jìn)行對比評分，總分大于或等于9分，肯定有關(guān);總分5～8分，很可能有關(guān);總分1～4分，可能有關(guān);總分小于或等于0分，不太可能。調(diào)查研究采用Excel表對收集的ADR/ADE報告資料進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析，統(tǒng)計指標(biāo)包括患者的性別、年齡、體重，藥品不良反應(yīng)發(fā)生的時間，藥物及其劑量、給藥途徑，累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)，ADR/ADE轉(zhuǎn)歸情況等。

2 結(jié)果

41例兒科 ADR/ADE報告，患兒男22例(53．66%)，女 19例(46．34%);0～3歲 15例(36．59%)，4～6歲 11例(28．83%)，7～14歲14例(34．15%)，由于其中1例無年齡未納入;入院前發(fā)生 16例(39．02%)，入院后發(fā)生 25例(60．98%);ADR/ADE發(fā)生的年齡(5．4±4．25)歲。本組資料中涉及藥品40種，根據(jù)《新編藥物學(xué)》分類，抗感染類藥物最多，涉及27個品種，其中又以頭孢菌素類最多，涉及8個品種(20．28%);其次是青霉素類藥，涉及6 個品種(14．49%)。ADR 中，給藥途徑為口服 13 例(31．7%)，靜脈注射29例(68．3%)。具體見表1。累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)見表2。

表1 引起不良反應(yīng)的藥物情況

表2 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

藥物ADR/ADE包括藥物的副作用、過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、毒性反應(yīng)和致畸作用等，ADR/ADE嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度 3類。41例中輕度不良反應(yīng) 39例(95．12%)，中度 2例(4．88%)，沒有新的不良反應(yīng)。41例發(fā)生ADR/ADE的患兒經(jīng)過停藥處理、觀察或者積極的治療，治愈14例(34．15%)，病情有所好轉(zhuǎn) 27 例(65．85%)。ADR/ADE 可以防范 9 例(21．95%)，不可防范32例(78．04%);關(guān)聯(lián)性評價可能有關(guān)22例(65．8%)，很可能有關(guān) 16 例(39．02%)，肯定有關(guān) 3 例(7．31%)。

3 討論

41例ADR/ADE報告顯示，0～3歲兒童ADR比例較高，兒童(尤其是嬰幼兒)各項防御機能尚不完善[1];部分器官發(fā)育尚不成熟;注射給藥是兒童給藥的主要途徑，上述因素均可導(dǎo)致兒童ADR/ADE的發(fā)生較多。通常而言，藥物在兒童體內(nèi)所發(fā)揮的藥理作用與成人身上所觀察到的作用并不一致，不能把成人的研究數(shù)據(jù)直接換算應(yīng)用于兒童。因此，需要加強對兒童ADR/ADE的監(jiān)測。

ADE的防范方法包括:嚴(yán)格根據(jù)藥物適應(yīng)證或禁忌證用藥;根據(jù)年齡、體重、或疾病狀態(tài)選擇適合的劑量、途徑或頻率用藥;進(jìn)行治療藥物檢測和實驗室檢查、血藥濃度指標(biāo)檢測、判斷藥物相互作用和患者依從性，了解患者藥物過敏反應(yīng)史。

從累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)看，ADR/ADE的臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害居最多也最常見。其次為胃腸道反應(yīng)，還有神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)等。嬰幼兒器官、系統(tǒng)的生理功能尚未發(fā)育成熟，對藥物的反應(yīng)比較敏感，但除了皮膚及消化系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)的ADR/ADE較成人更難發(fā)現(xiàn)。

從種類上看，引起兒童ADR/ADE的藥物類別中，抗感染藥物占51．21%，位于前2位分別是頭孢菌素類和青霉素類。中藥及生物制劑2例，占4．87%。中藥注射劑引起的ADR/ADE有上升趨勢，尤其在嬰幼兒及兒童，發(fā)生幾率較大，特別是嚴(yán)重ADR/ADE較多。這跟藥物質(zhì)量有密切關(guān)系，影響中藥質(zhì)量的因素很多，中藥注射劑的提取工藝和有效成分純度有關(guān)[2]。另外，還受栽培條件、產(chǎn)地、采收季節(jié)、加工炮制、貯藏等多環(huán)節(jié)的影響，同一物種因其有具體的生態(tài)氣候要求(土壤、光照、溫度、降水等)。為保證中藥飲片質(zhì)量和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，建議按要求快速推進(jìn)《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、中藥飲片批準(zhǔn)文號制度、《藥品管理法》實施和不斷提高從業(yè)人員專業(yè)技能，在使用過程中盡量減少浸泡使得有效成分流失和浸泡帶來的污染，以保證藥物使用的有效性和安全性。在兒科，感染性疾病占首位，而其他疾病相對少見，所以抗感染藥物ADR/ADE比例高，這是兒童疾病的特點決定的。另外，抗微生物藥中頭孢菌素類引發(fā)的ADR/ADE最多，這與頭孢菌素類品種多、抗菌活性強、使用頻率高有關(guān)、抗菌譜廣等特點[3]，在本院應(yīng)用較廣，也是ADR/ADE多發(fā)的原因。頭孢菌素類和青霉素類藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的抗感染藥，其ADR/ADE的發(fā)生率與本院的藥物使用頻度呈正相關(guān)，導(dǎo)致其較高的ADR/ADE發(fā)生率。

從給藥途徑分析，口服給藥13例(31．7%)，靜脈注射28例(68．3%);其中口服(誤服)1例，靜脈滴注(過量)1例。靜脈給藥是將藥物直接輸入血液，藥物濃度、注射劑的pH、滲透壓、微粒、等因素均可能成為引發(fā)ADR/ADE的因素，靜脈給藥的ADR/ADE報告占49%(20例)以上，這與報道一致[4－5]?？紤]與以下因素有關(guān):首先，靜脈給藥起效快，醫(yī)護人員及家屬多希望或要求采用靜脈給藥，從而導(dǎo)致住院患兒不良反應(yīng)多數(shù)為靜脈給藥。因此，改用口服給藥，以減少靜脈用藥并發(fā)癥及ADR發(fā)生的風(fēng)險[6]。其次，嬰幼兒胃腸道尚未發(fā)育完全，胃酸分泌水平低，影響藥物的吸收，一定程度上限制了嬰幼兒的口服給藥。再者，兒童藥物劑型缺乏等也是兒童靜脈給藥比例過高的重要因素，當(dāng)前我國適用于兒童的藥物規(guī)格、劑型不足6%[7]?？诜┬退幬锿杉议L帶回家中自行服用，此類ADR/ADE報告率很低。

從生理特征看，兒童其獨特的生理、生化功能，特別是肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能與成人存在較大差異，藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)對兒童而言也有其自身規(guī)律，所以兒童的用藥需區(qū)別對待[8]。兒童為ADR/ADE的高發(fā)人群，開展兒童ADR/ADE的專項監(jiān)測工作，應(yīng)作為今后ADR監(jiān)測的重點內(nèi)容[9]。醫(yī)院應(yīng)開展兒童ADR/ADE的專項培訓(xùn)，建立并落實相關(guān)制度，完善兒童ADR/ADE報告體系。通過增設(shè)兒科專業(yè)臨床藥師、建立專項的分析評估體系等手段[10]，及時分析、反饋報告的內(nèi)容。并根據(jù)分析結(jié)果，采取有效的干預(yù)措施，促進(jìn)合理用藥，減少ADR/ADE的發(fā)生。我國每年有20萬人死于ADR，其中40%死于抗菌藥物的濫用[11]。合理應(yīng)用抗菌藥物、降低抗菌藥物使用率，減少靜脈給藥，降低注射用藥的比例，是當(dāng)前減少兒童ADR/ADE的關(guān)鍵所在。

[1]劉 勤．兒童生理特點與藥物不良反應(yīng)[J]．中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(1):121 －122．

[2]張海霞，彭翠英，蔣 志，等．125例兒科中藥及類中藥注射劑不良反應(yīng)報告分析[J]．兒科藥學(xué)雜志，2011，17(1):46 －47．

[3]陳曉芬．臨床合理用藥的處方分析[J]．中國醫(yī)藥指南，2010，8(6):70－71．

[4]司繼剛，趙 群．我院532例藥品不良反應(yīng)報告回顧與分析[J]．中國藥業(yè)，2011，20(2):58－59．

[5]朱黎平．165例兒童藥品不良反應(yīng)報告分析[J]．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，28(6):810 －811．

[6]馮雪梅．我院門診處方點評及不合理處方分析[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，78(8):40－41．

[7]吳明釵，林 潔．兒童藥物不良反應(yīng)報告136例分析[J]．中國新藥與臨床雜志，2012，31(6):356．

[8]倪韶青，壽洪初，王 玨．關(guān)于兒童用藥的問題及建議[J]．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(6):815 －817．

[9]王 麗，李文武，張惠霞，等．273例兒童嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)/事件報告分析[J]．兒科藥學(xué)雜志，2012，18(2):34．

[10]黃偉雄．兒科臨床用藥及不良反應(yīng)調(diào)查分析[J]．醫(yī)學(xué)理論與實踐，2012，25(6):716．

[11]王次霞，王海燕．兒童藥物不良反應(yīng)相關(guān)因素分析[J]．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，6(22):186 －187．