血糖波動對非糖尿病人群動脈硬化的影響

方福生，成曉玲，田慧，李春霖，劉敏燕，鐘文雯，苗新宇，閆雙通

隨著糖尿病相關(guān)研究的深入，目前認(rèn)為理想的血糖控制不僅要強調(diào)糖化血紅蛋白(HbA1c)控制達(dá)標(biāo)，還應(yīng)注重減輕血糖波動，因后者是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要影響因素[1]。Buscemi等[2]應(yīng)用動態(tài)血糖監(jiān)測儀觀察血糖波動對內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，發(fā)現(xiàn)血糖波動可導(dǎo)致糖尿病和非糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能下降，而且與心血管風(fēng)險增加有關(guān)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動獨立于HbA1c，是2型糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測因素，減輕血糖波動有助于降低并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[4]。但是，目前有關(guān)血糖波動對動脈硬化的影響仍不清楚，因此，本研究探討了非糖尿病人群血糖波動對踝臂脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇北京某社區(qū)2010年5月進(jìn)行年度查體的人群。納入標(biāo)準(zhǔn)：受檢者行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)以評估糖代謝狀態(tài)，納入非糖尿病人群，包括糖尿病前期人群；自愿行踝臂脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)檢測，所有受檢者均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥80歲；有糖尿病、冠心病病史；接受糖皮質(zhì)激素或其他可影響糖代謝的藥物治療；嚴(yán)重精神和(或)神經(jīng)疾??；肝腎功能不全；近期有手術(shù)、外傷、感染及其他應(yīng)激狀態(tài)。

1.2 調(diào)研方法 由專業(yè)研究人員對受檢者進(jìn)行詢問、填寫調(diào)查表，內(nèi)容包括一般情況、代謝性疾病病史(包括糖尿病、血脂紊亂、高血壓及相關(guān)病史)和家族遺傳史；測量身高、體重、腰圍(WC)、坐位收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，計算體重指數(shù)(BMI)。參檢者均于清晨(8～10h)空腹?fàn)顟B(tài)下行75g OGTT，分別抽取靜脈血測定測空腹血糖(FPG)、糖負(fù)荷后2h血糖(2hPG)、HbA1c、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝腎功能。血糖(己糖激酶法)、血脂(脂酶法)等均由專人采用日立7600全自動生化檢查儀測定。HbA1c采用TOSOH的HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀測定(高效液相色譜法)，批間差異0.49%～0.94%，批內(nèi)差異1.63%～2.29%。應(yīng)用2hPG與FPG的差值(ΔPG)來判斷血糖波動，即ΔPG=2hPG－FPG。

1.3 baPWV檢測 由專人操作，盲態(tài)測量并記錄結(jié)果，儀器為日本COLIN公司生產(chǎn)的全自動動脈硬化檢測儀(VP-2000型)。受檢者去枕仰臥，休息5min，分別將血壓袖帶縛于雙上臂及下肢踝部，上臂袖帶氣囊標(biāo)志處對準(zhǔn)肱動脈，下肢袖帶氣囊標(biāo)志處位于下肢內(nèi)側(cè)。PCG傳感器置于受檢者胸骨左緣第4肋間，左右小臂內(nèi)側(cè)放置ECG傳感器。啟動檢測裝置，錄入受檢者的基本資料，采集連續(xù)波形，待屏幕顯示波形穩(wěn)定、實時檢測變異率＜5%后，點擊確定采集數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；單因素分析采用直線回歸分析，多因素分析采用多元直線回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 研究對象的基本資料Tab.1 Baseline data of subjects in present study

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 共納入620例非糖尿病查體人群，男482例，女138例，年齡41.2±12.3(23～76)歲。調(diào)查人群的基本資料如表1，以baPWV檢測值的四分位為界限分組，隨著baPWV水平的升高，年齡、BMI、腰圍、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FPG、2hPG、ΔPG、HbA1c均逐漸增加(P＜0.05)，HDL-C逐漸降低(P＜0.01)，合并糖尿病前期、高血壓病史、血脂紊亂病史的比例也逐漸增加(P＜0.01)。

2.2 不同糖代謝指標(biāo)baPWV的差異 分別以ΔPG、HbA1c四分位為界限分組(Q1-Q4)，比較不同血糖波動水平(ΔPG)、不同HbA1c水平時baPWV的差異。以ΔPG四分位(Q1，＜0.43mmol/L；Q2，0.43～0.95mmol/L；Q3，0.95～1.66mmol/L；Q4，≥1.66mmol/L)分層，Q4的baPWV水平(1431±325cm/s)顯著高于其他3組(Q1-Q3分別為1265±204、1278±199、1307±200cm/s，P＜0.01)，且Q3的baPWV高于Q1(P＜0.05)，Q2與Q1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以HbA1c四分位(Q1，＜5.1%；Q2，5.1%～5.3%；Q3，5.3%～5.5%；Q4，≥5.5%)分層，Q4的baPWV(1397±289cm/s)水平顯著高于其他3組(Q1-Q3分別為1276±200、1290±212、1293±231cm/s，P＜0.01)，Q1-Q3各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 糖代謝指標(biāo)與baPWV的單因素回歸分析 單因素直線回歸分析顯示，baPWV與FPG(β=111.8，95%CI 69.0～154.6，P＜0.001)、2hPG(β=47.6，95%CI 34.2～61.1，P＜0.001)、ΔPG(β=70.9，95%CI 51.4～90.3，P＜0.001)和HbA1c(β=137.4，95%CI 82.1～192.6，P＜0.001)均相關(guān)。此外，baPWV與性別、年齡、腰圍、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C也相關(guān)，其中，相關(guān)系數(shù)較高的因素分別為年齡(R2=0.42)、SBP(R2=0.28)、ΔPG(R2=0.08)、2hPG(R2=0.08，表2)。

2.4 影響動脈硬化的多因素直線回歸分析 以baPWV為因變量，分析ΔPG或HbA1c對動脈硬化的影響。模式1調(diào)整性別、年齡、BMI、腰圍、吸煙和飲酒，模式2調(diào)整性別、年齡、BMI、腰圍、吸煙、飲酒、SBP和TC。結(jié)果顯示，ΔPG(模式1，β=21.4，P=0.009；模式2，β=14.9，P=0.045)為非糖尿病人群動脈硬化的影響因素，而HbA1c不是非糖尿病人群動脈硬化的影響因素(表3)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)血糖波動與動脈硬化密切相關(guān)，表明血糖波動是非糖尿病人群動脈硬化的重要影響因素。此外，HbA1c與非糖尿病人群脈搏波傳導(dǎo)速度的關(guān)系并不密切，即對于非糖尿病人群，血糖波動比HbA1c對動脈硬化的影響更為顯著，在糖尿病發(fā)生前，血糖波動對血管彈性已經(jīng)造成了影響。

表2 糖代謝指標(biāo)與baPWV的單因素線性回歸分析結(jié)果Tab.2 Univariate linear regression analysis

表3 影響動脈硬化的多因素直線回歸分析結(jié)果Tab.3 Influential factors of arteriosclerosis detected by multivariate linear regression analysis

血糖波動是指血糖水平在峰值和谷值之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)。目前評估血糖波動的指標(biāo)較多。李強等[5]將血糖波動評估指標(biāo)分為：日間血糖波動、日內(nèi)血糖波動、餐后血糖波動。評估餐后血糖波動的指標(biāo)有餐后血糖波動幅度、達(dá)峰時間、餐后血糖的時間與曲線下面積增加值等。本研究以ΔPG作為判斷餐后血糖波動的簡易指標(biāo)，雖然不能精確反映全天餐后血糖波動幅度，但在一定程度上代表了糖負(fù)荷后的血糖波動情況。

脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)是目前反映動脈硬化的重要檢測方法，與血管內(nèi)皮功能相關(guān)[6]，可預(yù)測心血管疾病的發(fā)生和死亡風(fēng)險[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動不僅影響糖尿病患者血管病變的發(fā)生發(fā)展，而且在非糖尿病人群血糖波動增加也可導(dǎo)致動脈硬化的發(fā)生。對于非糖尿病人群特別是糖耐量減低人群，需注意加強餐后血糖管理，適當(dāng)增加餐后活動，減輕血糖波動，這對預(yù)防動脈硬化的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。歐洲糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)合作分析(DECODE)研究[8]發(fā)現(xiàn)，與FPG相比，2hPG是預(yù)測心血管疾病和全因死亡的更好指標(biāo)。Levitan等[9]對38項前瞻性研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，非糖尿病人群的高血糖與心血管疾病風(fēng)險增高有關(guān)，隨著糖負(fù)荷后血糖水平升高，心血管事件發(fā)生率呈線性增加。

許多臨床研究證實血糖波動可造成血管損傷。Muggeo等[10]對566例老年2型糖尿病患者隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動是心血管疾病導(dǎo)致病死的獨立危險因素(OR=2.40，95%CI 1.28～4.53)。Bragd等[11]從442例1型糖尿病患者中隨機(jī)選出100例，隨訪11年，應(yīng)用SDBG評估血糖波動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動與1型糖尿病外周神經(jīng)病變的發(fā)展密切相關(guān)。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)血糖波動對血管的影響甚至超過血糖絕對水平升高對血管的影響。Risso等[12]將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分別置于低濃度(5mmol/L)、高濃度(20mmol/L)和間歇性高濃度(5或20mmol/L)葡萄糖培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果證實間歇性高糖培養(yǎng)液的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡較恒定高糖培養(yǎng)液明顯增加。Jones等[13]將腎小管間質(zhì)細(xì)胞分別置于低濃度、高濃度和間歇性高濃度葡萄糖培養(yǎng)液中進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)間歇性高糖培養(yǎng)液對細(xì)胞生長、膠原合成和細(xì)胞因子分泌的影響較恒定高糖培養(yǎng)液更為明顯。本研究結(jié)果與上述研究一致，提示對于非糖尿病人群，血糖波動較HbA1c對血管硬化的影響更大。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，餐后血糖波動與動脈硬化密切相關(guān)，血糖波動是非糖尿病人群動脈硬化的重要影響因素。因此，在心血管疾病的早期防治工作中，需要以餐后血糖升高的非糖尿病人群作為重點關(guān)注對象。

[1]Fan YJ, Zhou LH. The relationship between HbA1c and glucose fluctuation in type 2 diabetic patients[J]. Chin J Pract Inter Med, 2009, 29(4): 363-364. [范玉娟, 周連華. 2型糖尿病糖化血紅蛋白與血糖波動關(guān)系分析[J]. 2009, 29(4): 363-364.]

[2]Buscemi S, Re A, Batsis JA, et al. Glycaemic variability using continuous glucose monitoring and endothelial function in the metabolic syndrome and in type 2 diabetes[J]. Diabet Med,2010, 27(8): 872-878.

[3]Zhao HY, Zhao JY, Wang YQ. The relationship between glycosylated hemoglobin and hemorrheology in type 2 diabetes[J]. Acta Acad Med CPAPF, 2010, 19(7): 548-549, 567.[趙紅艷, 趙軍艷, 王育強. 2型糖尿病患者糖基化血紅蛋白和血流變學(xué)的相關(guān)性[J]. 武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2010, 19(7): 548-549, 567.]

[4]Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus:evidence from a systematic review of the literature[J]. Diabetes Obes Metab, 2010, 12(4): 288-298.

[5]Li Q, Li PJ. The clinical significance and assessment methods of glucose fluctuation[J]. Chin J Pract Intern Med, 2009, 29(9):876-878. [李強, 李鵬杰. 血糖波動的意義及臨床評估方法[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2009, 29(9): 876-878.]

[6]Zhang JX, Xiang GD, Sun HL, et al. The relationship between arteriosclerosis and blood vessel endothelial function in subjects with type 2 diabetes[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(5): 547-548.[張軍霞, 向光大, 孫慧伶, 等. 2型糖尿病動脈硬化與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 36(5): 547-548.]

[7]Wang X, Zhao JG, Hu DY. Epidemiological study on arteriosclerosis evaluated by pulse wave velocity in China[J].Chin J Rehabil Theory Pract, 2008, 14(4): 303-306. [王顯, 趙建功, 胡大一. 中國脈搏波傳導(dǎo)速度評價動脈硬化的參數(shù)及流行病學(xué)研究[J]. 中國康復(fù)理論與實踐, 2008, 14(4): 303-306.]

[8]DECODE. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria[J].Lancet, 1999, 354(9179): 617-621.

[9]Levitan EB, Song Y, Ford ES, et al. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies[J]. Arch Intern Med, 2004, 164(19): 2147-2155.

[10]Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al. Long-term instability of fasting plasma glucose, a novel predictor of cardiovascular mortality in elderly patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Verona Diabetes Study[J]. Circulation,1997, 96(6): 1750-1754.

[11]Bragd J, Adamson U, Backlund LB, et al. Can glycaemic variability, as calculated from blood glucose self-monitoring,predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade[J]? Diabetes Metab, 2008, 34(6 Pt 1): 612-616.

[12]Risso A, Mercuri F, Quagliaro L, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001, 281(5):E924-E930.

[13]Jones SC, Saunders HJ, Qi W, et al. Intermittent high glucose enhances cell growth and collagen synthesis in cultured human tubulointerstitial cells[J]. Diabetologia, 1999, 42(9): 1113-1119.