中老年女性正常范圍內(nèi)血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平與代謝綜合征的關(guān)系

胡振平，鄧華聰，瞿華，王行，鄧敏，魏慧麗，李曉宇

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是心血管疾病多種代謝危險(xiǎn)因素在同一個(gè)體內(nèi)聚集的一種病理狀態(tài)[1]，主要成分包括中心性肥胖[2]、高血脂、高血壓及高血糖。目前全球有20%～25%的成年人罹患MS，近年來(lái)我國(guó)MS的發(fā)病率也急速攀升，已成為MS患病大國(guó)[3]。相對(duì)非MS者，MS患者糖尿病及心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)成倍增加，因此及早識(shí)別MS并給予有效干預(yù)將有助于預(yù)防糖尿病和心血管疾病的發(fā)生。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)是一種反映肝臟功能狀態(tài)的生化指標(biāo)，但有研究表明血清γ-GT是MS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4-5]。國(guó)外報(bào)道即使處于正常范圍內(nèi)的血清γ-GT水平也與MS的發(fā)生密切相關(guān)[6]，但有關(guān)中國(guó)人群正常范圍內(nèi)γ-GT水平與MS及其組分的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究以中國(guó)中老年女性人群為研究對(duì)象，進(jìn)一步探討兩者的相關(guān)性，以期對(duì)于MS的預(yù)警因子有更多了解。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采取整群抽樣的方法選取重慶市南岸區(qū)光電路40歲以上女性居民為研究對(duì)象。排除已知肝臟疾病(肝炎、肝硬化、肝癌等)患者，排除過(guò)去或現(xiàn)在有吸煙及飲酒習(xí)慣者，排除有糖尿病家族史及血清γ-GT水平大于40U/L的女性，最終血清γ-GT水平處于正常范圍(＜40U/L)的1308名女性被納入為研究對(duì)象。將納入研究人群分別按照γ-GT四分位數(shù)(＜13、13～16、16～21和≥21U/L)及MS組分(0、1、2、3及≥4個(gè))分為不同組別予以分析。本項(xiàng)研究獲重慶醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 問(wèn)卷調(diào)查 使用國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)的流行病學(xué)調(diào)查問(wèn)卷，由經(jīng)培訓(xùn)的調(diào)查員詢(xún)問(wèn)并填寫(xiě)問(wèn)卷內(nèi)容。問(wèn)卷?xiàng)l目包括受試者人口學(xué)資料、既往病史、用藥史、糖尿病家族史、吸煙飲酒史、休閑時(shí)體力活動(dòng)情況、生育史及月經(jīng)史等。

1.2.2 人體參數(shù)測(cè)量 由專(zhuān)人對(duì)受試者進(jìn)行常規(guī)的體格檢查，包括身高、體重、腰圍(WC)及血壓。身高、WC測(cè)量要求精確度為0.1cm，體重測(cè)量精確度為0.1kg，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。靜息狀態(tài)下測(cè)量血壓3次，分析數(shù)據(jù)時(shí)采用3次讀數(shù)的均值。

1.2.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 受試者接受簡(jiǎn)易的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT，即在空腹及口服75g葡萄糖后2h測(cè)量靜脈血糖值)。用全自動(dòng)生化儀(CX-7 Biochemical Autoanalyser，Beckman，美國(guó))檢測(cè)肝腎功能及血脂。葡萄糖激酶法檢測(cè)血糖水平。

1.2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) MS的診斷符合美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第3次報(bào)告(NCEP-ATPⅢ)診斷標(biāo)準(zhǔn)(2005年根據(jù)亞洲人特點(diǎn)改良)，即符合以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上者診斷為MS。①中心性肥胖：女性腰圍≥80cm；②高血壓：收縮壓(SBP)≥130mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓(DBP)≥85mmHg或正在服用降壓藥；③高甘油三酯(TG)：TG≥1.70mmol/L；④低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)：女性＜1.30mol/L；⑤高血糖：空腹血糖(FPG)≥5.6mmol/L或已確診糖尿病。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s或M(四分位數(shù)間距)表示，非正態(tài)分布變量進(jìn)行自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用方差分析或χ2檢驗(yàn)。血清γ-GT水平的影響因素采用多元逐步回歸分析，MS及各組分的相對(duì)危險(xiǎn)度采用logistic多元回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象MS的患病情況 本研究中老年女性人群MS患病率為38.9%，其中絕經(jīng)期前為20.0%，絕經(jīng)后為42.4%。絕經(jīng)后MS患病率明顯高于絕經(jīng)前(χ2=39.21，P＜0.01)。

2.2 血清γ-GT水平與各代謝指標(biāo)及絕經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系 由表1可見(jiàn)，研究對(duì)象多個(gè)代謝指標(biāo)隨著血清γ-GT水平的增加趨向惡化，即WC增加，血壓、FPG、TG、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)均升高(P＜0.05)。同時(shí)女性絕經(jīng)人數(shù)也隨著血清γ-GT水平的增加逐漸增多(P＜0.01)。表2顯示隨著γ-GT水平的升高，MS及其多個(gè)組分(除低HDL-C)的患病率均隨之升高(P＜0.01)。MS患病率從γ-GT第1個(gè)四分位至第4個(gè)四分位分別為22.5%、27.4%、42.7%、58.5%(P＜0.01)。進(jìn)一步以γ-GT作為因變量，年齡、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、2hPG、HbA1C、TC、HDL-C、LDL-C及絕經(jīng)狀態(tài)為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，TG、WC、絕經(jīng)狀態(tài)、2hPG及BMI為其獨(dú)立影響因素，標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)β值分別為0.173、0.117、0.106、0.081、0.076(P＜0.05或P＜0.01)。

2.3 血清γ-GT水平與MS及各組分患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 由表3可見(jiàn)，采用logistic多元回歸分析，在校正了多個(gè)混雜因素后，MS及各組分(除低HDL-C外)的患病風(fēng)險(xiǎn)隨著血清γ-GT水平的升高而增加。以γ-GT第1個(gè)四分位組(Q1)作為參照，第4個(gè)四分位組(Q4)的MS、中心性肥胖、高TG、高血壓及高血糖的患病危險(xiǎn)度分別為2.92(1.98～4.30)、2.31(1.63～3.26)、3.76(2.46～5.74)、1.84(1.29～2.62)及1.63(1.15～2.31)。

2.4 血清γ-GT水平與MS組分個(gè)數(shù)的關(guān)系 圖1顯示，校正了年齡、BMI及絕經(jīng)狀態(tài)后，血清γ-GT水平與MS組分聚集度相關(guān)，MS組分個(gè)數(shù)越多，血清γ-GT水平越高。

表1 各γ-GT四分位數(shù)組患者基本參數(shù)的比較[x±s或M(Q1-Q3)]Tab.1 Comparison of basic parameters by γ-GT quartiles [x±s or M(Q1-Q3)]

表2 各γ-GT四分位組患者罹患MS及其各組分的患病率[case(%)]Tab.2 Comparison of prevalence of metabolic syndrome and individual components by γ-GT quartiles [case(%)]

表3 各γ-GT四分位組罹患MS及其各組分的風(fēng)險(xiǎn)[校正的比值比(95%可信區(qū)間)]Tab.3 Relative risks for the MS and individual components by γ-GT quartiles [Adjusted OR (95%CI)]

圖1 具有MS不同組分個(gè)數(shù)的受試者血清γ-GT水平比較Fig. 1 Levels of serum γ-GT by different number of MS components

3 討 論

γ-GT是參與γ-谷氨?；h(huán)的關(guān)鍵酶，分布于全身多個(gè)器官和組織，而血清γ-GT主要來(lái)源于肝臟[7]。血清γ-GT水平升高不僅提示肝臟功能受損，還可能提示MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究在較大樣本的中國(guó)女性人群中分析血清γ-GT與MS的關(guān)系，結(jié)果顯示即使正常范圍內(nèi)血清γ-GT水平升高也與MS及多個(gè)組分的患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。MS及各組分(除低HDL-C外)的優(yōu)勢(shì)比值(OR)隨著γ-GT水平的升高而升高，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。根據(jù)γ-GT水平將研究對(duì)象分為4個(gè)部分，處于第4個(gè)四分位處的人群(75%～100%)罹患MS的風(fēng)險(xiǎn)是γ-GT水平處于第1個(gè)四分位人群(0～25%)的2.92倍，相應(yīng)的罹患中心性肥胖、高血壓、高TG及高血糖的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。該結(jié)果提示即使γ-GT水平明顯低于目前臨床使用的參考界值時(shí)，MS及其多個(gè)組分的患病風(fēng)險(xiǎn)也顯著增大。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)ALT水平明顯低于目前臨床使用的ALT參考界值時(shí)，MS患病風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增大[8]，而Prati等[9]研究認(rèn)為將ALT正常范圍調(diào)整至男性0～30U/L、女性0～19U/L更為合適。ALT和γ-GT雖同為反映肝臟功能的敏感指標(biāo)，但已有報(bào)道血清γ-GT對(duì)于MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用要優(yōu)于血清ALT[10]。如果把目前既定的血清γ-GT參考范圍合理地下調(diào)也許更有利于早期篩選出各種潛在的代謝危險(xiǎn)因素，但這需要大規(guī)模的前瞻性研究加以論證。此外本研究發(fā)現(xiàn)，γ-GT水平隨著MS組分個(gè)數(shù)的增加而增加，進(jìn)一步多元逐步回歸分析顯示TG、WC、BMI及2hPG是獨(dú)立影響血清γ-GT水平的因素，這提示γ-GT水平的高低可在一定程度上反映各代謝危險(xiǎn)因素聚集程度的大小。

迄今為止MS的病因及發(fā)病機(jī)制并不清楚，但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為中心性肥胖和胰島素抵抗是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，慢性低度炎癥及氧化應(yīng)激等因素也可能參與其中。氧化應(yīng)激、慢性低度炎癥及胰島素抵抗可能是γ-GT與MS聯(lián)系的紐帶。細(xì)胞外γ-GT的反應(yīng)產(chǎn)物半胱氨?？蛇€原鐵及其他過(guò)渡金屬離子，生成活性氧自由基，直接參與氧化應(yīng)激過(guò)程[11]。同時(shí)γ-GT還是低密度脂蛋白氧化的催化劑[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)血清γ-GT水平與多種炎性因子及氧化應(yīng)激指標(biāo)如C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿酸及F2-艾索普斯坦水平呈顯著正相關(guān)[9,13-14]，提示血清γ-GT水平越高，全身慢性低度炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)越嚴(yán)重。胰島素抵抗尤其是肝臟胰島素抵抗可能也是γ-GT與MS顯著關(guān)聯(lián)的內(nèi)在機(jī)制之一。André等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)為期3年的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)女性人群血清γ-GT水平對(duì)于MS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用具有胰島素抵抗依賴(lài)性，即在校正了胰島素抵抗后，血清γ-GT水平與MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。但是后續(xù)的一項(xiàng)研究卻得出了相反的結(jié)論[10]。慢性低度炎癥、氧化應(yīng)激及胰島素抵抗本是相互關(guān)聯(lián)的，胰島素抵抗是否獨(dú)立介導(dǎo)了γ-GT與MS的關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步研究。

本研究人群MS總體患病率為38.9%，其中絕經(jīng)期前為20.0%，絕經(jīng)后為42.4%。有研究認(rèn)為絕經(jīng)后女性MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較絕經(jīng)前顯著增加[15]。本研究數(shù)據(jù)顯示絕經(jīng)后女性MS的患病率是絕經(jīng)前的2倍以上，與此結(jié)論一致。女性絕經(jīng)后雌激素水平明顯降低，而雌激素是一種抗氧化劑，提示絕經(jīng)后機(jī)體可能處于一種氧化應(yīng)激狀態(tài)[16]。γ-GT被認(rèn)為是一種早期的敏感的氧化應(yīng)激標(biāo)志物，但其與絕經(jīng)狀態(tài)的關(guān)系不甚清楚。本研究發(fā)現(xiàn)隨著γ-GT水平升高，除各種代謝指標(biāo)趨于惡化外，女性絕經(jīng)人數(shù)也漸趨增多。多元回歸分析顯示血清γ-GT水平與絕經(jīng)狀態(tài)獨(dú)立相關(guān)，表明女性在絕經(jīng)后這一特定時(shí)期γ-GT也許更易出現(xiàn)異常。鑒于多個(gè)研究認(rèn)為γ-GT水平對(duì)于MS及心血管疾病的發(fā)生具有良好的預(yù)測(cè)作用，故對(duì)絕經(jīng)后女性γ-GT水平升高，在排除肝臟本身病變的前提下，尤其要警惕機(jī)體是否合并其他代謝異常。事實(shí)上雌激素可通過(guò)多種途徑影響肝酶的變化，包括促進(jìn)肝臟脂肪酸β氧化酶的合成，加速肝臟脂肪的氧化，減少肝臟脂肪沉積[17]。此外，雌激素還能改善肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，抑制肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)肝細(xì)胞增殖[18-19]。

當(dāng)前普遍認(rèn)為血清γ-GT水平超過(guò)正常范圍預(yù)示著肝臟存在病變，抑或預(yù)示MS、糖尿病及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但是本研究發(fā)現(xiàn)血清γ-GT水平在正常范圍內(nèi)的升高同樣增加了MS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，血清γ-GT處于正常范圍內(nèi)的較高水平也應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)師的重視，應(yīng)進(jìn)一步篩查個(gè)體是否合并各種代謝異常因素。

[1]Song X. Advanced on the determination and clinical study of metabolic syndrome[J]. Acta Acad Med CPAPF, 2010, 19(7):591-593. [宋宣. 代謝綜合征的檢測(cè)與臨床研究進(jìn)展[J]. 武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 19(7): 591-593.]

[2]Xing XY, Yang WY. Relationship between metabolic syndrome and liver diseases[J]. Chin J Pract Inter Med, 2011, 31(9): 659-660. [邢小燕, 楊文英. 代謝綜合征與肝病[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2011, 31(9): 659-660.]

[3]Li CL, Tian H, Pan CY, et al. Comparison on diagnostic criteria for metabolic syndrome in the senile people[J]. Med J Chin PLA, 2007, 32(10): 1010-1013. [李春霖, 田慧, 潘長(zhǎng)玉, 等. 代謝綜合征不同診斷標(biāo)準(zhǔn)在老年人群的比較研究[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2007, 32(10): 1010-1013.]

[4]Lee DS, Evans JC, Robins SJ, et al. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk: the Framingham Heart Study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(1): 127-133.

[5]André P, Balkau B, Vol S, et al. Gamma-glutamyltransferase activity and development of the metabolic syndrome(International Diabetes Federation Definition) in middle-aged men and women: Data from the Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) cohort[J]. Diabetes Care,2007, 30(9): 2355-2361.

[6]Oh HJ, Kim TH, Sohn YW, et al. Association of serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase levels within the reference range with metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease[J]. Korean J Hepatol, 2011, 17(1): 27-36.

[7]Whitfield JB. Gamma glutamyl transferase[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2001, 38(4): 263-355.

[8]Suh SY, Choi SE, Ahn HY, et al. The association between normal alanine aminotransferase levels and the metabolic syndrome:2005 Korean National Health and Nutrition Examination Survey[J]. Metabolism, 2009, 58(12): 1731-1736.

[9]Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels[J]. Ann Intern Med, 2002, 137(1): 1-10.

[10]Xu Y, Bi YF, Xu M, et al. Cross-sectional and longitudinal association of serum alanine aminotransaminase and gammaglutamyltransferase with metabolic syndrome in middle-aged and elderly Chinese people[J]. J Diabetes, 2011, 3(1): 38-47.

[11]Drozdz R, Parmentier C, Hachad H, et al. gamma-Glutamyltransferase dependent generation of reactive oxygen species from a glutathione/transferrin system[J]. Free Radic Biol Med, 1998, 25(7): 786-792.

[12]Paolicchi A, Emdin M, Passino C, et al. Beta-lipoprotein- and LDL-associated serum gamma-glutamyltransferase in patients with coronary atherosclerosis[J]. Atherosclerosis, 2006, 186(1):80-85.

[13]Lee DH, Jacobs DR Jr, Gross M, et al. Gammaglutamyltransferase is a predictor of incident diabetes and hypertension: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study[J]. Clin Chem, 2003, 49(8): 1358-1366.

[14]Stark AA. Oxidative metabolism of glutathione by gammaglutamyl transpeptidase and peroxisome proliferation:the relevance to hepatocarcinogenesis[J]. A hypothesis.Mutagenesis, 1991, 6(4): 241-245.

[15]Starcke S, Vollmer G. Is there an estrogenic component in the metabolic syndrome[J]. Genes Nutr, 2006, 1(3-4): 177-188.

[16]Hamden K, Carreau S, Ayadi F, et al. Inhibitory effect of estrogens, phytoestrogens, and caloric restriction on oxidative stress and hepato-toxicity in aged rats[J]. Biomed Environ Sci,2009, 22(5): 381-387.

[17]Toda K, Takeda K, Akira S, et al. Alternations in hepatic expression of fatty-acid metabolizing enzymes in ArKO mice and their reversal by the treatment with 17beta-estradiol or a peroxisome proliferator[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2001,79(1-5): 11-17.

[18]Omoya T, Shimizu I, Zhou Y, et al. Effects of idoxifene and estradiol on NF-kappaB activation in cultured rat hepatocytes undergoing oxidative stress[J]. Liver, 2001, 21(3): 183-191.

[19]Inoue H, Shimizu I, Lu G, et al. Idoxifene and estradiol enhance antiapoptotic activity through estrogen receptor-beta in cultured rat hepatocytes[J]. Dig Dis Sci, 2003, 48(3): 570-580.